Diagnosticul și medicația cancerului de prostată

Dr. Lajos Géczi, Institutul Național de Oncologie

Acest articol a fost prezentat la prezentarea plenară a Conferinței IME-META privind economia sănătății, prezentând noi dovezi în tratamentul cancerului de prostată, contribuind la înțelegerea bazelor biomedicale ale domeniului lor de către economiștii din domeniul sănătății.
Acest lucru este deosebit de important în cazul descoperirilor științifice care aduc o schimbare fundamentală în cunoașterea noastră a bolii și a tratamentelor sale și, prin urmare, a abordării sale asupra economiei sănătății.

Cancerul de prostată este un lider mondial în neoplasmele maligne ale bărbaților. Bărbații reprezintă 14% din toate cazurile de cancer și fiecare bărbat al șaptelea cancer suferă de cancer de prostată. În fiecare an în Ungaria cca. Există 3.500 de cazuri noi și peste 1.000 de bărbați vor muri de boală. Datorită frecvenței cancerului de prostată și a costului tratamentului, este, de asemenea, o problemă semnificativă de sănătate publică în Ungaria. Ca rezultat al unei înțelegeri mai profunde a patologiei și histologiei cancerului de prostată, ne așteptăm să apară nu numai noi opțiuni de tratament, ci și o aplicare mai precisă, specifică pacientului, a alternativelor de tratament deja disponibile. Cancerul local și metastatic extins rămâne o boală incurabilă pentru moment, în ciuda noilor noastre posibilități, deși supraviețuirea medie este de așteptat să crească datorită noilor cunoștințe și noilor opțiuni de tratament și medicamente dezvoltate ca urmare.

Cancerul de prostată este una dintre principalele cauze de morbiditate în rândul bolilor maligne masculine la nivel mondial. În general, 14% dintre bărbați, unul din șapte dintre ei suferă de cancer de prostată. Sarcina bolilor este mare; există aproximativ 3500 de cazuri noi și peste o mie de decese apar din cauza bolii în fiecare an în Ungaria. Cancerul de prostată este o problemă semnificativă de sănătate publică, datorită prevalenței ridicate și a costului ridicat al îngrijirii. O mai bună înțelegere a patologiei și histologiei bolii face posibilă nu numai furnizarea de opțiuni de tratament mai bune, ci și oferirea de tratamente personalizate pacienților. În ciuda opțiunilor de tratament recent descoperite, cancerul de prostată local avansat metastatic rămâne în continuare o boală fără vindecare, dar beneficiul acestor descoperiri științifice recente poate fi văzut într-o supraviețuire mai bună a pacienților în viitorul apropiat.

Patologia cancerului de prostată

Cancerul de prostată este cel mai frecvent o afecțiune malignă a epiteliului de prostată, adenocarcinom. Cancerul de prostată este adesea asimptomatic (latent) și este descoperit doar la autopsie în timpul examinării histologice a prostatei. Cancerul incidental de prostată este atunci când examinarea histologică a materialului operației TUR prin uretra confirmă cancerul datorat unei obstrucții urinare cauzate de creșterea excesivă benignă a glandei prostatice. În cancerul de prostată ocult, boala este diagnosticată numai după descoperirea metastazelor, iar tumora primară din prostată nu poate fi detectată clinic. Cel mai adesea începe în zona periferică a prostatei (80-90%) și în 50% din cazuri are focare multiple. Incidența centrală 10-20%.

În timpul răspândirii locale a cancerului de prostată, acesta filtrează și apoi străpunge învelișul prostatei, răspândindu-l către țesutul adipos din jurul prostatei, organele și țesuturile din jur. Se poate răspândi în material seminal, vezică urinară, poate pătrunde în vezică și poate provoca sângerări, urină sângeroasă. Mușchii și pereții osoși ai pelvisului pot deveni afectați, agățându-se de rect, provocând probleme de defecare. Ganglionii limfatici pelvieni, abdominali și supraclaviculari pot fi afectați de ganglioni limfatici. Metastazează oasele și organele viscerale prin fluxul sanguin. În cancerul avansat, 85-90% din metastazele osoase se găsesc în stadiile incipiente ale tumorii, pe măsură ce celulele tumorale circulante intră în os. În 10-15% din cazuri, apar doar metastaze osoase, deci este important să se cunoască mecanismul de formare a metastazelor osoase și posibila sa inhibare.

Simptomele cancerului de prostată

Cancerul de prostată poate fi asimptomatic. Simptomele sale, ca și alte măriri ale prostatei, sunt de obicei cauzate de obstrucția urinei. Se caracterizează prin subțierea jetului de urină, urinare dificilă, posibil dureroasă, urinare nocturnă frecventă sau retenție urinară. De asemenea, pot apărea scurgeri urinare și, eventual, spermatozoizi sângeroși. În unele cazuri, simptomele cauzate de metastaze cresc posibilitatea cancerului de prostată, cum ar fi durerea osoasă, fractura osoasă patologică, slăbiciunea extremității inferioare datorată compresiei măduvei spinării, paralizie, rareori simptome ale metastazei cerebrale. Metastazele ganglionare limfatice pot provoca umflarea extremităților inferioare (limfedem) sau tromboză a extremităților inferioare datorită presiunii din vene. Metastaza pulmonară se manifestă prin dispnee, sufocare, lichid toracic, spută sângeroasă, metastază hepatică cu icter, hemoragie și insuficiență hepatică.

Diagnosticul cancerului de prostată

Diagnosticul cancerului de prostată se bazează pe examinarea materialului histologic al tumorii primare sau metastazelor. Gradul de diferențiere a tumorii este determinat de patolog în conformitate cu clasificarea Gleason, care are o semnificație prognostică. O tumoare slab diferențiată este asociată cu o supraviețuire mai slabă.

Nivelurile crescute de antigen specific prostatei (PSA) pot ajuta la diagnosticarea cancerului de prostată. Chiar și cu PSA normal, pot exista 5-8% tumori în prostată. PSA este specific prostatei și nu specific tumorilor. Valorile crescute pot fi măsurate pentru hiperplazia benignă de prostată, prostatita, traumatismele pelvine, chirurgia prostatei, radiații și așa mai departe. in caz de. Palparea rectală a prostatei de obicei cu PSA crescută confirmă diagnosticul și o indicație clară a eșantionării (biopsie cu ac). Eșantionarea este, de asemenea, recomandată pentru constatări tipice de palpare și PSA normal. În cazul palpării non-caracteristice și al PSA moderat crescut, determinarea antigenului carcinomului de prostată (PCA) poate ajuta la determinarea necesității prelevării de probe. Dacă PSA este semnificativ crescută sau semnificativ crescută la urmărire, probabilitatea apariției tumorii este ridicată, se recomandă prelevarea de probe. Deși se recomandă cel puțin 6-6 prelevări de probe din ambii lobi, o biopsie negativă nu exclude în mod clar tumora, de aceea este recomandată monitorizarea atentă a pacientului și prelevarea repetată a probelor, dacă este necesar. Cursul cancerului de prostată este de obicei un proces de mai mulți ani în care se aplică diferite tratamente în funcție de fiecare fază (Figura 1).

figura 1 - Cursul cancerului de prostată

Medicație pentru cancerul de prostată

Tratamentul standard pentru cancerul de prostată în cazurile localizate este chirurgia sau radioterapia. Acestea, în combinație cu medicamente, pot fi încercate local la scară largă. În această indicație, se efectuează experimente folosind preparate hormonale tradiționale și combinații de medicamente noi, mai eficiente, care s-au dovedit a fi eficiente în cazurile rezistente la castrare (abirateronă, enzalutamidă).

Pentru tratamentul bolilor extrem de extinse la nivel local sau metastazate, există medicamente. În acest stadiu, pacienții nu pot fi făcuți fără tumori cu produsele disponibile în prezent pentru noi, scopul tratamentului este paliativ, menținerea bolii într-o formă cronică, adică prelungirea vieții, cu o calitate a vieții adecvată până la ani.,

În urma lucrărilor lui Huggins și Hodges, se știe din 1941 că cancerul de prostată este o tumoră dependentă de androgen. S-a demonstrat că scăderea nivelului de testosteron prin îndepărtarea testiculelor (castrarea chirurgicală) sau tratamentul cu estrogeni reduce semnificativ nivelurile de fosfatază a acidului prostatic și, în paralel, are ca rezultat îmbunătățirea simptomelor. Estrogenul nu mai este utilizat astăzi, deși estramustina poate fi administrată mai rar și mai târziu după tratamentele hormonale standard. Cu toate acestea, derivații de estrogeni sunt intens cercetați în studiile clinice, în special cele care nu provoacă tromboză ca efect secundar. Castrarea chirurgicală este încă unul dintre tratamentele standard pentru cancerul de prostată avansat.

Testosteronul joacă un rol semnificativ în dezvoltarea prostatei, dezvoltarea cancerului de prostată și progresia. Reglează producția de Leydig în celule prin intermediul mecanismului hipotalamic de alimentare prin fluxul pulsat al hormonului de eliberare gonadotrop (GnRH) prin hormonul luteinizant (LH) produs de hipofiza și hormonul foliculostimulant (FSH). Scopul terapiei hormonale medicamentoase este reducerea testosteronului circulant prin inhibarea proceselor de reglare.

Analogii sintetici LHRH (triptorelină, leuprorelină, goserelină, buserelină) sunt antagoniști competitivi ai receptorilor hipofizari, dar înainte de apariția saturației receptorilor, aceștia stimulează efluxul de LH și cresc temporar nivelurile circulante de testosteron (flare-up). Administrarea continuă inhibă scurgerea în glanda pituitară și reduce producția de testosteron de către celulele Leydig.

Antagonistul GnRH (degarelix) blochează imediat receptorul LH și producția de testosteron, deci nu există fenomen de erupție.

Blocarea hipotalamusului, a hipofizei, a axei gonadale nu duce la eliminarea completă a testosteronului circulant, întrucât glanda suprarenală și țesutul adipos sunt responsabile pentru 15% din producția de androgeni circulanți în organism. Antiandrogenii inhibă legarea hormonului astfel produs de receptorul celulei tumorale. Antiandrogenii nesteroidieni (flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă) blochează numai receptorii de androgeni ai prostatei, de aceea, atunci când sunt folosiți ca monoterapie, nivelurile circulante de testosteron nu se modifică, libidoul și potența sunt menținute. Antiandrogenii steroizi (acetat de ciproteronă) au un efect progestagenic central pe lângă efectul periferic al antiandrogenului, rezultând în impotență și scăderea libidoului.

În cazul blocajului total al androgenilor (TAB), formulările cu acțiune centrală sunt combinate cu un antiandrogen pentru a asigura inhibarea atât a producției de testosteron, cât și a legării de receptorul de prostată hormon care circulă încă. Atunci când se utilizează analogi LHRH sintetici, tratamentul este inițiat cu antiandrogeni pentru a preveni apariția. Finanțarea actuală nu permite tratamentul TAB continuu și, după o reducere adecvată a nivelului de testosteron, antiandrogenii nu vor mai fi folosiți. În cazul progresiei, revenirea antiandrogenilor este posibilă și poate fi eficientă. În prezent nu există nicio posibilitate de manipulare ulterioară a hormonilor, înlocuirea antiandrogenilor din cauza anomaliilor din distribuția internă.

Din păcate, numai substanța activă bicalutamidă este disponibilă în prezent în condiții de siguranță, pe care mulți oameni sunt reticenți să o folosească datorită rolului său presupus în dezvoltarea rezistenței la hormoni.

Cazurile care nu răspund la terapia hormonală convențională se numesc cancer de prostată rezistent la castrare. Pe lângă finanțarea actuală, chimioterapia (docetaxel) este o opțiune suplimentară de tratament. Reduce durerea pacientului și PSA, îmbunătățește calitatea vieții și oferă un avantaj de supraviețuire față de chimioterapia cu mitoxantronă utilizată anterior. Docetaxel este suplimentat cu prednisolon, care se crede că are activitate antitumorală. O altă nouă opțiune de chimioterapie pentru pacienții care progresează după tratamentul cu doxetaxel este cabazitaxelul.

După tratamentul cu docetaxel, abiraterona și enzalutamida pot fi utilizate pe baza cererilor de echitate individuale, care, având în vedere cunoașterea anumitor procese ale mecanismului de rezistență, reprezintă un nou tratament eficient. Datele din literatura de specialitate au demonstrat, de asemenea, eficacitatea abirateronei și a enzalutamidei înainte de chimioterapia cu docetaxel. În Ungaria, această indicație nu este încă finanțată, dar este disponibilă în cazuri selectate printr-o cerere individuală de corectitudine - dacă chimioterapia nu poate fi utilizată. Studiile clinice sunt în curs de desfășurare cu privire la potențialul utilizării anterioare a abirateronei și enzalutamidei în combinație cu terapia convențională.

Pentru tratamentul simptomatic al metastazelor osoase din cancerul de prostată, denosumab poate fi administrat sub formă de injecție subcutanată la fiecare 4 săptămâni, reducând semnificativ evenimentele legate de os și durerea. Ra-223 este o nouă metodă de radioizotop disponibilă printr-o cerere unică de capital [2]. Efectul său a fost nu numai simptomatic, ci și un avantaj de supraviețuire față de cel mai bun tratament simptomatic și placebo.

În ultimii ani, pentru a dobândi o înțelegere mai profundă a patologiei și histologiei cancerului de prostată, sunt în curs de cercetare aprofundată, ca rezultat al căruia ne așteptăm nu numai la noi alternative de tratament, ci și la o cunoaștere mai precisă, specifică pacientului, a alternative de tratament deja disponibile.

Figura 2 - Prezența combinată a celulelor hormon-sensibile și rezistente la hormoni
în constatarea histologică

O constatare semnificativă este că cancerul de prostată nu este o boală omogenă, deoarece celulele sensibile la hormoni și celulele rezistente la hormoni sunt prezente simultan în constatarea histologică a cancerului de prostată. Această constatare a fost raportată de Beltran în 2011 (Figura 2).

Acesta este un punct de decizie pentru practicant: cu ce terapie să trateze pacientul; ce criterii să ia în considerare și ce terapie să inițiezi. Această problemă apare cu o semnificație deosebită în stadiul progresiv tardiv, metastatic al cancerului de prostată, unde alegerea corectă a terapiei poate duce la supraviețuirea excesivă a pacientului sau o decizie incorectă poate duce la pierderea potențialului de supraviețuire în exces. Algoritmul de decizie este clar: dacă există semne ale unei predominanțe a celulelor sensibile la hormoni, alegerea terapiei hormonale este o decizie bună, dar dacă există o predominanță a celulelor rezistente la hormoni, chimioterapia este alegerea corectă (Figura 3) .

Figura 3 - Algoritm de tratament propus pentru cancerul de prostată

Este important de reținut că rezistența hormonală sau sensibilitatea hormonală a cancerului de prostată pot fi deduse din tabloul clinic. Dacă terapia ADT de primă linie este capabilă să întârzie progresia mai puțin de 1 an, iar nivelurile de PSA cresc rapid (dublu), nivelurile Gleason sunt ridicate, răspunsul la terapia hormonală ar trebui să fie inadecvat, cu o va găsi celule tumorale, deci, în acest caz, chimioterapia imediată poate da pacientului supraviețuire suplimentară. Această observație a fost demonstrată în studiul CHARTEED în care utilizarea concomitentă de hormoni și chimioterapie a crescut în mod unic supraviețuirea pacienților în comparație cu monoterapia (Figura 4).

Figura 4 - Rezultatele supraviețuirii studiului CHAARTED

Deși s-au făcut progrese semnificative în tratamentul cancerului de prostată în ultimii ani, cancerul local și metastatic extins rămâne o boală incurabilă pentru moment, deși cunoașterea mai exactă a bolii, cunoașterea și accesul la opțiunile de screening, opțiuni de tratament mai noi, medicamente prin care se preconizează că va crește supraviețuirea medie.

BIBLIOGRAFIE

[1] Kohli M., Tindall D. J.: Noi dezvoltări în managementul medical al cancerului de prostată, Mayo Clin Proc, 2010; 85: 77–86.
[2] Prof. dr. István Szilvási: Terapia radioizotopică cu emitenți alfa: succesul izotopului Ra-223 în tratamentul metastazelor osoase ale cancerului de prostată, IME XIII. volumul numărul 3 aprilie 2014
[3] Beltran H.: Caracterizarea moleculară a cancerului de prostată neuro-endocrin și identificarea noilor ținte medicamentoase, Cancer Discovery 2011; 1: 487-495
[4] Sweeney C., Chen YH, Carducci MA, și colab.: Impactul asupra supraviețuirii globale (OS) cu terapie chemohormonală versus terapia hormonală pentru cancerul de prostată nou metastazat sensibil la hormoni (mPrCa): Un studiu randomizat de fază III condus de ECOG, J Clin Oncol, 2014; 32 (5s): (supl; abstr LBA2).