Tratamentul carcinomului hepatocelular

O proporție semnificativă de HCC se dezvoltă în solul bolilor hepatice cronice cauzate de hepatită virală, abuz de alcool sau steatohepatită nealcoolică, astfel încât prevenirea ar trebui utilizată în primul rând pentru controlul acestor boli hepatice. Diagnosticul precoce este, de asemenea, cheia unui tratament de succes pentru HCC, după cum se reflectă în sistemele de clasificare în stadiu utilizate.

Carcinomul hepatocelular (HCC) este a doua cauză principală de deces prin cancer la bărbați, a șasea cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la femeile din lume, iar incidența acestuia este în continuă creștere; În 2008, au fost raportate 749.700 de cazuri noi. Mai mult de jumătate din cazuri sunt depistate în Asia, cu cele mai mari rate de incidență în părți din China, Asia de Sud-Est și Africa subsahariană, probabil din cauza infecțiilor cronice cu virusul hepatitei B și a efectelor aflatoxinei.

HCC cu cât este tratat mai eficient, cu atât este diagnosticat mai devreme. Screeningul activ pentru pacienții cu risc crescut (pacienți cu ciroză hepatică, purtători ai virusului hepatitei B) oferă cele mai mari șanse pentru diagnosticarea precoce. Erre Se recomandă monitorizarea nivelurilor serice de alfa-fetoproteină (AFP) și a ultrasunetelor hepatice la fiecare 6 până la 12 luni. Dacă o creștere a nivelurilor de AFP este asociată cu apariția unui nodul hepatic mai mare de 1 cm, aceasta ar trebui considerată o leziune suspectată pentru HCC.

Alimentarea cu sânge a tumorii este determinată de o. ramuri ale hepaticii și deoarece leziunea este hipervascularizată, prezintă acumularea de contrast în faza arterială timpurie și levigarea în faza venoasă în timpul scanărilor CT sau RMN cu contrast. În afecțiunile hepatice cronice, orice leziune mai mare de 1 cm care prezintă caracteristicile de mai sus trebuie considerată HCC.

Punerea în scenă

Programul Italian Cancer of the Liver (CLIP), care se bazează pe practica clinică, și sistemul Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), care se bazează pe practica clinică, au devenit cele mai răspândite. Clasificarea CLIP se bazează pe scorul Child-Pugh (Tabelul 1), morfologia tumorii (uninodulare, multinodulare sau extinse), nivelul AFP și prezența/absența trombozei venoase portale (Tabelul 2).

tabelul 1. Clasificarea Child - Pugh pentru caracterizarea funcțiilor hepatice

Nivelul total de bilirubină, μmol/l (mg/dl)

moderată până la severă

gradul I-II (sau tratat medical)

gradul III-IV (sau refractar)

masa 2. Elemente ale sistemului de puncte CLIP

Morfologia tumorii

uninodular și extindere ≤50%

multinodular și extinderea ≤50%

solid și întindere> 50%

Tratamentul pacienților cu BCLC stadiul 0-1

Transplantul de ficat este cea mai eficientă opțiune în tratamentul combinat al HCC și al bolilor cauzatoare de cancer. Așa-numitele criterii de la Milano sunt utilizate în principal pentru a evalua adecvarea pacienților pentru transplant, astfel încât transplantul poate avea loc atunci când HCC în focare de cel mult 3 cm nu poate fi detectat în mai mult de 3 focare sau într-o dimensiune focală de cel mult 5 cm. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu transplant hepatic HCC selectați conform criteriilor de la Milano este de 75%, ceea ce este similar cu cel al pacienților cu transplant non-tumoral.

Rezecția hepatică este încă standardul de aur pentru vindecarea HCC astăzi. Cu toate acestea, înainte de operație, este necesar să se ia în considerare dacă parenchimul hepatic rezidual adesea vulnerabil și bolnav îndeplinește funcțiile vitale, astfel încât intervenția chirurgicală este recomandată numai cu o singură tumoare și funcție hepatică conservată. După rezecție, rata de recurență este de 50% la doi ani și 75% la cinci ani.

În radioterapia stereotactică corporală (SBRT), volumul țintă este determinat de modelarea computerizată. Tratamentul poate fi foarte eficient; conform unui studiu efectuat pe o cohortă de pacienți tratați cu o leziune solitară de până la 6 cm sau maximum 3 HCC, dar care nu depășește 3 cm cu o doză de radiații de 16 Gy în 3 fracțiuni la pacienții din clasa A Child-Pugh și în 5 fracțiuni la pacienții cu clasa B Child-Pugh S-a obținut o rată de control al tumorii de 90% la 2 ani.

Ablația poate fi o opțiune curativă pentru cei care nu mai sunt eligibili pentru operație. Ablație În cazul leziunilor mai mici de 2-3 cm, frecvența ablațiilor reușite este redusă semnificativ peste cea mai eficientă dimensiune a tumorii de 3 cm. Pentru tumorile mai mari sau multifocale, ablația poate fi combinată cu embolizarea, iar pentru focarele solitare nu mai mari de 7 cm, supraviețuirea la 5 ani poate fi comparată cu supraviețuirea rezecției chirurgicale. Ablația poate fi termică (RFA: ablație prin radiofrecvență, cuptor cu microunde, termoterapie interstițială indusă de laser, ultrasunete focalizată de intensitate mare sau crioablare) sau chimică (cu etanol - PEI: injecție percutanată de etanol; sau cu acid acetic).

În cazul HCC, tumoarea moale este în general înconjurată de țesut hepatic fibrotic și dur, astfel încât un așa-numit „Efect cuptor” atunci când tratamentul termic al tumorii este „izolat” de țesutul hepatic cirotic. Un efect similar poate fi observat cu ablația chimică. Alegerea tehnicii de ablație depinde de localizarea și mărimea leziunii țintă. Rezultatele supraviețuirii pentru RFA și PEI sunt similare pentru dimensiunile tumorilor mai mici de 2 cm, dar RFA este mai preferată pentru tumorile mai mari de 2 cm. Totuși, RFA este sensibil la fenomenul „radiatorului”, în care sângele dintr-un vas mai mare lângă tumoră poate răci leziunea pentru a fi ablată, afectând semnificativ performanța. În cazul leziunilor mai mari sau multiple, rata ablațiilor reușite este semnificativ redusă.

După ablație, imaginea răspunsului ideal este o leziune necrotică, necumulativă, care a fost cu cel puțin 2 cm mai mare decât tumora tratată. Din acest motiv, înregistrarea dimensiunilor originale ale tumorii înainte de tratamentul de ablație este esențială pentru a evalua răspunsul tumorii.

Tratamentul pacienților cu BCLC în stadiul B: embolizare

Sistemul vena portae este responsabil în primul rând de furnizarea de substanțe nutritive către parenchimul hepatic, dar leziunile HCC sunt furnizate prin ramurile arterei hepatice, permițând administrarea specifică tumorilor a tratamentelor cu cateter intra-arterial.

În prezent datele cu dovezi puternice pentru a determina beneficiul relativ de supraviețuire al posibilelor tratamente nu sunt încă disponibile, in orice caz în majoritatea centrelor, tratamentul standard pentru embolizare este TACE (chemoembolizare a cateterului transarterial).

Un mare studiu prospectiv, randomizat, care a comparat TAE (embolizarea cateterului transarterial), TACE și cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) a demonstrat că TACE a fost superior BSC, dar nu a fost diferența între TAE și brațul TACE. O recentă meta-analiză Cochrane sugerează că nu există niciun studiu clinic sau meta-analiză cu un nivel adecvat de dovezi care să confirme sau să respingă utilizarea TAE sau TACE. Un alt studiu a constatat că 2 rezultate ale meta-analizei nu au arătat nicio diferență în supraviețuirea în favoarea TACE versus TAE. Pe baza rezultatelor unei meta-analize folosind o săptămână de studii randomizate, TAE/TACE a oferit un avantaj de supraviețuire față de control. Analiza datelor a arătat, de asemenea, că TACE cu cisplatină sau doxorubicină are un beneficiu semnificativ.

Pentru a evalua răspunsul tumorii după intervenția cateterului, schimbarea sau absența acumulării arteriale timpurii ar trebui examinată ca definiție a răspunsului la TACE conform criteriilor modificate ale criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (mRECIST) (Tabelul 3).

Tabelul 3. Criteriile mRECIST

Analiza răspunsului la leziune țintă: conform criteriilor RECIST convenționale și modificate în HCC, conform ghidurilor AASLD-JNCI

CR: dispariția tuturor leziunilor țintă

CR: dispariția tuturor acumulărilor de contrast intratumoral în leziunile țintă

PR: reducerea cu cel puțin 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă comparativ cu valoarea inițială determinată înainte de tratament

PR: cel puțin o reducere de 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă vibrante (acumularea de material de contrast în faza arterială) comparativ cu valoarea inițială determinată înainte de tratament

SD: toate cazurile care nu sunt CR, nu PR și nu boală progresivă

PD: creșterea cu cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă comparativ cu cea mai mică cantitate măsurată de la începutul tratamentului

PD: creștere de cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă (contrast acumulat) comparativ cu cea mai mică cantitate măsurată de la începutul tratamentului

AASLD: Asociația Americană pentru Studiul Bolilor hepatice; JNCI: Jurnalul Institutului Național al Cancerului; HCC: carcinom hepatocelular; mRECIST: Criterii de evaluare a răspunsului modificate în tumorile solide; CR: răspuns complet; PR: răspuns parțial; SD: boală stabilă; PD: boală progresivă

Pentru a determina eficacitatea așteptată a unui TACE planificat, se utilizează sistemul de notare ART (Tabelul 4), care poate fi aplicat atât înainte de primul, cât și de toate celelalte tratamente TACE. În cazul în care scorul ART este favorabil (0-1,5), tratamentul planificat este justificat din cauza beneficiului așteptat, dar în cazul unui scor pronostic scăzut al ART (≥2,5), pacientului i se recomandă să schimbe terapia.

Tabelul 4. Sistemul de puncte ART

Răspunsul trebuie evaluat și beneficiul scontat trebuie determinat după/înainte de fiecare ciclu TACE, pentru a evita așa-numitul. „Over-TACE” și pacientul ar trebui să primească un tratament eficient, după caz, pentru stadiul lor cât mai curând posibil.

Emolizarea cateterului transarterial (TAE)

Cu această opțiune de tratament cu cateter, particulele mici (40 µm - 120 µm) sunt injectate în ramura arterială care alimentează tumora, care, blocată în ramurile mici ale vasului terminal, provoacă necroză ischemică a tumorii. Datele de cinci ani privind rata de răspuns și supraviețuirea sunt comparabile cu datele similare din alte tehnici de cateter. Eficacitatea poate fi măsurată imediat, iar semnele radiologice ale necrozei pot fi detectate în câteva ore. Recomandat pacienților cu masă tumorală ridicată care pot deveni inadecvate pentru tratament datorită creșterii ulterioare a tumorii.

Chimiembolizarea cateterului transarterial (TACE)

TACE se face de obicei cu doxorubicină și cisplatină. În timpul procedurii, agentul chimioterapeutic hidrofil (cu sau fără lipiodol) este injectat prin artera hepatică în ficat și apoi vasul de hrănire a tumorii este blocat pentru a preveni levigarea și pentru a asigura o durată mai lungă de acțiune a agentului chimioterapeutic. efectul ischemic al tratamentului este combinat cu un efect citotoxic puternic.

Doar pacienții cu stare generală bună și funcție hepatică adecvată sunt eligibili pentru procedură și nu se așteaptă niciun beneficiu în leziunile cu invazie vasculară sau cu răspândire extrahepatică. Într-un studiu clinic în care pacienții au fost tratați cu ciroză compensată (70% Child-Pugh A), statutul general ECOG 0, HCC asimptomatic mare sau multinodular fără invazie vasculară sau răspândire extrahepatică, 2 pacienți care au urmat supraviețuirea anuală TACE au fost de 63%, comparativ cu doar 27% pentru cei care nu au fost tratați (p = 0,009). Într-un alt studiu, invazia portalului sau simptome legate de tumori au fost de asemenea prezente, cu o supraviețuire la 2 ani de doar 31%. Aici, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire pentru subgrupul care arăta invazia portalului.

Contraindicația absolută a TACE este ciroza decompensată (Copil - Pugh B ≥8), tumoră extinsă care acoperă ambii lobi, afectarea severă a fluxului portal, insuficiență renală și impracticabilitate tehnică. Contraindicațiile relative includ dimensiunea tumorii mai mare de 10 cm, precum și bolile concomitente care au ca rezultat o funcție slabă a organelor (boli cardiovasculare sau pulmonare active), varice esofagiene cu risc crescut de sângerare sau ocluzie biliară.

TACE poate fi administrat la intervale fixe, la fiecare 6 până la 12 săptămâni, sau chiar la fiecare 6 luni. Cealaltă abordare este „la cerere” dată TACE, care se bazează pe evaluarea răspunsului tumoral radiologic. Din păcate, nu avem dovezi puternice nici pentru agenții chimioterapeutici utilizați, nici pentru schemele de tratament. Una dintre cele mai comune abordări utilizează algoritmul de tratament AASLD (Figura 2).

Figura 2. Algoritm de gestionare TACE

Chimiembolizarea cateterului transarterial cu margele de eliberare a medicamentelor (DEB-TACE)

Utilizarea de margele de eluare a medicamentelor (DEB) este cu siguranță o îmbunătățire față de TACE, astfel încât TACE convențional a fost în mare parte înlocuit în centrele occidentale. DEB-urile sunt micro-sfere deformabile încărcate cu doxorubicină (Poate fi de 150 mg per tratament). Acest lucru asigură eliberare intratumorală de durată și maximizată și calibrează cu precizie diametrul vaselor ocluse. Concentrațiile maxime serice de doxorubicină sunt de un ordin de mărime mai mici decât cele observate în timpul TACE convențional. În studiul PRECIZIA V, s-a observat o reducere marcată a toxicității hepatice și a evenimentelor adverse legate de medicamente în DEB TACE. Pentru DEB TACE, ratele de răspuns obiective (ORR) au fost de 70 și 80%, iar ratele de supraviețuire la un an și la trei ani au fost de 89,9 și respectiv 66,3%. DEB-TACE a arătat o rată mai bună de progresie tumorală pe 12 luni (46% vs. 78%, P = 0,002) și timp până la progresie (TTP) comparativ cu TAE (36,2 vs. 42,4 săptămâni, P = 0,008).

Radioembolizarea cateterului transarterial (TARE)

Itriul-90 este unul un emițător beta care poate fi umplut în microsfere de sticlă sau rășină și apoi injectat în artera hepatică cu un microcateter. Avantajul radioembolizării este că poate fi utilizat la pacienții cu funcție hepatică mai slabă (clasa B Child-Pugh), iar rata de răspuns a tratamentului este comparabilă cu cea observată în alte proceduri de cateter. Cu toate acestea, embolizarea non-țintă a tractului gastro-intestinal și a plămânilor poate fi o complicație deosebit de gravă.

Tratamentul pacienților cu stadiu C BCLC: sorafenib

Opțiunile de tratament pentru HCC irezecabil sunt limitate. Rezultatele chimioterapiei sistemice, ale terapiei hormonale sau ale imunoterapiei (interferon) sunt destul de modeste, cu o rată de răspuns mai mică de 30% și fără beneficii în supraviețuire.

Cu toate acestea, HCC este o tumoare hipervascularizată și, prin urmare, rolul angiogenezei în dezvoltarea, creșterea și progresia tumorii a fost, de asemenea, studiat pe larg. VEGF (factor de creștere endotelial vascular), PDGF (factori de creștere derivate din trombocite) (PDGF), FGF (factor de creștere fibroblast), TGF-α și b (factor de creștere transformator) sunt implicați în stimularea angiogenezei în HCC. . Acești factori de creștere activează căi de semnalizare angiogenă precum RAF/MEK/ERK și PI3K/AKT/mTOR.

Sorafenib este un inhibitor multi-tirozin kinazic (TKI) care blochează o serie de modulatori cheie ai semnalizării angiogene, cum ar fi poate inhiba receptorii VEGF și PDGFR de la suprafața celulei, dar și unele serine intracelulare/treonin kinaze (RAF-1, B-RAF).

Sorafenib are două, III. oferă un beneficiu de supraviețuire în tratamentul HCC avansat, confirmat de rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază II, controlat cu placebo.

În studiul protocolului randomizat de evaluare a carcinomului hepatocelular Sorafenib (SHARP), sorafenib 2 × 400 mg a fost comparat cu placebo în America și Europa. 299 pacienți cu HCC avansat și funcție hepatică Child-Pugh A au fost înrolați pe sorafenib și 303 pe placebo. 30% dintre pacienți erau infectați cu VHC, 20% cu VHB și 25% aveau boli hepatice alcoolice în fundal. La momentul analizei intermediare planificate, obiectivul principal al studiului a fost îndeplinit, sorafenibul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală (OS) (10,7 față de 7,9 luni, HR: 0,69 (P Rating: