Capitolul 3: TOXICA MEDICAMENTELOR

Recomandați documente

Capitolul 3: TOXICĂ CU MEDICAMENTE A. TOXICI DE CONȘTIINȚĂ 1. Hipnotice de sedare: benzodiazepine, zaleplon, zolpidem, barbiturice, glutetimidă, etanol 2. Antidepresive, TCAD: amitadapină, TCAD carbamazepină 3. Antipsihotice: fenotiazine, butirofenone - antipsihotice atipice 4. Agenți opioizi: morfină, heroină, petidină = meperidină, metadonă, fentanil, codeină

B. TOXICITATE INTOXICARE 1. Simpatomimetice cu acțiune centrală: amfetamină, metamfetamină (Speed), MDMA (Ecstasy), catinonă, cocaină

2. Ketamină și fenciclidină (= PCP = fenil ciclohexil piperidină, fenciclidină) 3. Agenți anticolinergici cu acțiune centrală (iritanți temporar): Medicamente: atropină, scopolamină; incontinență: darifenacină, tolterodină, oxibutinină; antiparkinson sz: benztropină, biperiden, metixen, prociclidină; amantadină; antihistaminice de primă generație Plante: Click pe vaglag v. petală = Datura stramonium Angel Trumpet (Brugmansia spp.) Maslagos nadragulya = Atropa belladonna Fooling gutures = Hyosciamus niger

C. TOXICE FUNCȚIONALE TOXICE 1. Glicozide digitale: digoxină, digitoxină 2. Blocante ale canalelor Ca2 +: verapamil, diltiazem, dihidropiridine 3. blocante receptor-receptor: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxol, betaxol

D. TULBURĂRI TOXICOLOGICE 1. Salicilați 2. Antidiabetice orale: sulfoniluree (gliclazidă, glibenclamidă = gliburidă, glipizidă, glimepiridică) și metformină

3. Nitroprusie de sodiu (intoxicație iatrogenă CN)

E. INTOXICARE CU NECROZĂ A ȚESUTURILOR 1. Paracetamol (acetaminofen) 2. Fier

ANEXA F: 1. Deferoxamină ca chelator de aluminiu. 2. Surse de HOOH a

organizare. 3. Nitrarea proteinelor (semn al formării NO2). 4. Mecanismul de acțiune al agenților de eliberare. 5. Sindromul de perfuzie cu propofol (PRIS) - cauzat de efectele toxice mitocondriale (perturbatoare și inhibitoare ale transportului de electroni) ale propofolului. 6. Sindromul serotoninei

Distribuția intoxicațiilor cu droguri Întoxicațiile cu droguri la adulți sunt de obicei intenționate, iar cele din copilărie sunt accidentale. Potrivit medicamentelor care declanșează otrăvirea, distribuția intoxicațiilor cu droguri în spitalul francez în 2002 și cu 10 ani mai devreme este prezentată în figura de mai jos. Aproape 80% din intoxicațiile cu droguri au apărut cu psiholeptice (a se vedea graficul A). (Psiholepticele aici includ antipsihotice, anxiolitice, sedatohipnotice și antidepresive.) Majoritatea otrăvirilor cu psiholeptice au fost cauzate de benzodiazepine (Graficul B). După psiholeptice, analgezicele au cauzat cea mai mare parte a otrăvirii cu droguri. 7% din internările în spital din cauza otrăvirii cu droguri se datorează supradozajului analgezic (Graficul A). Majoritatea otrăvirilor analgezice au fost cauzate de paracetamol (Graficul C). Observați creșterea mare a incidenței otrăvirii cu opioide din 1992 până în 2002!

Incidența intoxicațiilor cu diferite medicamente (A), psiholeptice (B) și analgezice (C) într-un spital francez în 1992-1993 (coloană goală) și 2002 (coloană cu bandă)

A. CONTOȚIUNEA DE DETERMINARE A INTOXICĂRII 1. Hipnotice de sedare, anxiolitice De exemplu: Benzodiazepine (BZD): diazepam, nitrazepam, clordiazepoxid, midazolam, alprazolam. Agenți asemănători benzodiazepinelor: zaleplon, zolpidem, zopiclon. Barbiturice, glutetimidă, -hidroxibutirat. Alții: meprobamat, carisoprodol [metabolizat în meprobamat prin N-dealchilare]; etanol. Mecanism de acțiune: activarea indirectă a receptorului GABA-A (canal Cl dependent de GABA - receptor, inhibitor) Simptome: scăderea treptată a conștientizării de sine - Inițial euforie, scăderea inhibițiilor, somnolență - Letargie ulterioară, stupoare, coma În comă:

- Hipotensiune arterială datorată depresiei centrului vasomotor (VMK) - Hipoventilație datorată depresiei centrului respirator (LK) - Hipotensiune (scăderea tonusului muscular)  Hipotermie - Scăderea motilității intestinale (și a sunetelor intestinale)  Ileus paralitic - Numai elevii îngustați (îngustat) elevii - sforăitul cu apnee obstructivă - indică faptul că limba este o obstrucție a căilor respiratorii. Periculos!

Tratament:  Îngrijire de susținere: - Suport respirator și respirator (așezați pacientul pe o parte, astfel încât limba să nu alunece înapoi!) - Mențineți tensiunea arterială (perfuzie cu soluție de electroliți) - Mențineți temperatura corpului (nu perfuzați temperatura camerei!) - Antibiotic pentru bronhopneumonie (numai în coma persistentă sau în aspirație) - Tratamentul decubitului, taurilor (poate provoca otrăvirea barbiturică) CH

3  Tratament specific: ONON - În intoxicații cu fenobarbital (FB): infuzie de NaHCO3 pentru alcalinizarea urinei și O Cl N pentru creșterea excreției FB NF CH - În intoxicații cu etanol: injecție cu tiamină (Vitamina O Flumazenil, ANEXATE Diazepam B1, 100 mg imern) ( WS) antagonist al receptorilor benzodiazepinici pentru prevenirea T 1/2 = 1 h T1/2 = 20-100 h (WS = convulsii și neuropatie: hipotensiune arterială, oftalmoplegie, dificultate la înghițire) - În otrăvirea BZD: flumazenil (Anexat) = antagonist competitiv al benzodiazepinei la receptorul GABA-A Doza: simplă: 0,2 mg iv timp de 15 secunde, apoi 0,1 mg pe minut până la maxim 1,0 mg. este necesară administrarea sau perfuzia repetată (1-4 mg/h) deoarece flumazenilul are acțiune scurtă (T1/2 = 60 minute). 3

2. Antidepresive (TCAD) TCAD: imipramină, amitriptilină, doxepină, amoxapină; dar carbamazepina produce un sindrom similar. Inhibitorii recaptării serotoninei sunt mult mai siguri; pot provoca agitație și diaree prin 5HT. Mecanism de acțiune - 3 tipuri („agenți murdari”): • Inhibarea recaptării NA  Efect simpaticomimetic indirect • Inhibarea receptorilor neurotransmițătorilor: receptori α-adrenergici, receptori Ach de tip M, receptor H1, receptor GABA-A (toxic • Inhibare de canale Na + și K + în fibrele Purkinje și miocard (doză toxică) - aceasta poate provoca aritmii și efecte inotrope negative

CH CH2 CH2 N Amitriptilină (pK

Simptome - sistemul nervos central (SNC) și sistemul nervos autonom (CSI): • SME: - Scăderea stării de conștiință (datorită blocării receptorilor centrali M-Ach și a receptorilor H1) Simptome: dezorientare, ataxie, letargie  coma  respirator și depresie centru vasomotor - Convulsie (datorită efectului de blocare a receptorilor GABA-A în doză mare) • VIR:

- Inhibarea receptorului m-Ach: piele fierbinte și uscată; pupile dilatate; scăderea tahicardiei intestinale (poate provoca recaptarea NA  și excitația receptorului β1) - blocarea receptorului receptor: hipotensiune arterială (poate provoca, de asemenea, centrul VM și depresie miocardică)

3. Antipsihotice I. Antipsihotice clasice: fenotiazine, tioxantene, butirofenone Mecanism de acțiune: blocarea mai multor receptori neurotransmițător (medicamente „murdare”) • Blocarea receptorilor DA (în cortexul prefrontal și nigrostriatum în alte TC)  leziunile extrapiramidale blochează și: - Receptorii α1, receptorii H1, receptorii muscarinici Ach (cu excepția butirofenonelor) - Receptorii GABA-A (inhibitori slabi) • Canalele ionice dependente de tensiune (Na +, K +) Simptome: • Parțial similar cu otrăvirea TCAD, de exemplu: - Scăzut stare de conștiință  comă cu depresie VMK - Hipotensiune arterială (datorită blocării receptorilor α1) și tahicardie (datorită blocării receptorului M2-Ach) - Clorpromazina, haloperidolul (și tioridazina extrasă din aceasta) blochează puternic așa-numitul Canalele hERG K + din inimă rep repolarizarea încetinită, semne ale cărora: QRS și QT prelungite et pot apărea etrasistole polimorfe ventriculare (trosade de vârf; vezi ECG):

4. Opioide de ex. morfină, buprenorfină, petidină = meperidină, fentanil, metadonă, propoxifen, tramadol, codeină, heroină (clonidină și tizanidină - -endorfina sunt eliberate în creier!)

Mecanism de acțiune: agoniști ai receptorilor opioizi (receptori inhibitori cuplați cu Gi) Doză letală: individ neobișnuit 60-100 mg morfină; de obicei poate fi de 2 g (toleranță). Toleranța la efectul depresiv respirator este de scurtă durată. După o scurtă abstinență, sensibilitatea revine. Abuzatorul se poate omorî cu ușurință cu doza tolerată anterior („lovitura de aur”). Simptome (Simptome similare pot fi cauzate de clonidină și tizanidină - simpatolitice centrale α2-agoniste):

comă, pupilă ac, depresie respiratorie (cianoză)

Naloxon, NARCANTI OH

antagonist al receptorilor opioizi T1/2 = 1 h

Nalmefen, SELINCRO OH

antagonist al receptorilor opioizi T1/2 = 10 h

B. TOXICITATE INTOXICARE 1. Simpatomimetice cu acțiune centrală - „Medicamente stimulante”: amfetamină; metamfetamină = Speed; MDMA = 3,4-metilendioximetamfetamina = Extaz; catinonă (similară ca structură cu amfetamina, dar cu o grupă ceto pe -carbon), catinonă sintetică („săruri de baie”, „medicamente de designer”); cocaina O

NH2 Katinon din Catha edulis

3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA; extaz)

Mecanism de acțiune: simpatomimetice indirecte cu efect KIR (psiho-stimulante) care • induc eliberarea catecolaminei (amfetamină: NA + DA; MDMA: NA + DA + 5HT) și/sau • inhibă recaptarea neuronală a catecolaminelor (și 5HT) (de exemplu cocaină și MDMA): Simptome: • EMS: - Excitare, extaz, psihoză („psihoză amfetaminică”) - Creșterea tonusului muscular, convulsii, rabdomioliză posibilă - Hipertermie (complicație principală): piele fierbinte, transpirată (cauzează: activitate musculară) + circulația pielii ) • VIR: - Hipertensiune, tahicardie, aritmii - Cauze midriază: • Hemoragie intracraniană (intraventriculară, subarahnoidă) datorată hipertensiunii extreme (mai ales în anevrism) • aritmie cardiacă, în special aritmie cardiacă; poate fi nedureroasă!) • Convulsii (pericole: hipoxie) Idos acidoză lactică; rabdomioliză  mioglobinurie, insuficiență renală) • Intoxicație cu apă: hiponatremie  hiposmolalitate  edem cerebral (tineri consumatori de extaz; discotecă!) Mecanism s: MDMA: - crește secreția de ADH  retenția de apă - aport crescut de apă (datorită hiperactivității și mediului cald) • Insuficiență hepatică; poate fi fatală. Mecanism: formarea chinonei electrofile în ficat + hipertermie (?) O O

O-dezalchilare CH2 CH CH3

deshidrogenare CH2 CH CH3 O

Tratament: • Simptomatic: - reducerea hipertermiei prin răcire - reducerea tensiunii arteriale cu 1-blocant - împotriva aritmiei: -blocant - în caz de convulsii: diazepam + infuzie de NaHCO3 - pentru psihoză: risperidonă - poate provoca antipsihotice atipice (NE ! Clozapină! • Aspirarea continuă a sucului gastric pentru îndepărtarea amfetaminei. Amfetamina difuzează din sânge în stomac (datorită lipofilicității sale). Protonat acolo, atinge o concentrație de 50-100 de ori mai mare decât în plasmă datorită „captării pH-ului”. Acest lucru împiedică amfetamina să fie absorbită înapoi în intestin.

2. Ketamina și fenciclidina (PCP) Ketamina ca medicament de stradă: Special K, Kitkat, Vitamina K - injectat sau administrat intranazal. PCP: pulbere „Angel Dust”, tabletă „Peace Pill”, lichid „Whack”

- vreodată anestezic general - acum agent de abuz

- anestezic general (i.v.) - de asemenea, un agent de abuz

- bază lipofilă - Vd = 3 L/kg - T1/2 = 3 ore (CYP: N-demet.)

- bază foarte lipofilă - Vd = 6 L/kg - T1/2 = 3 zile

4. Teofilină Mecanism de acțiune: • Receptorii A1 ai inhibitorului receptorului adenozinei (A1) sunt receptori inhibitori legați de Gi în KIR. • Inhibitor PDE  cAMP - Mușchi neted: relaxare - Miocard: efecte pozitive Doza letală: 10-12 g

Simptome: • KIR: - neliniște, tremor, convulsii (datorită inhibării receptorului A1; aceasta este cea mai gravă complicație) - greață, vărsături; poate apărea și hematemeză (datorită inhibării PDE4 în centrul vărsăturilor?) • Efecte cardiace și circulatorii: - Hipotensiune arterială (vasodilatație datorată inhibării PDE în mușchiul neted vascular) - Tahicardie sinusală, extrasistole atriale și ventriculare (de obicei nu severe) - din cauza inhibarea PDE3  cAMP  deschiderea canalelor Ca2 + dependente de cAMP  Ca2 + influx  efecte cardiace pozitive. • Tulburări metabolice: - Hiperglicemie, cauză: cAMP în ficat  PKA  glicogen fosforilază  glicogenoliză - Hipokaliemie, cauzează: (1) AMPcAMP  PKA  NaK-ATPază activitate  K + absorbție în celule) diureză, vărsături loss K + pierdere - acidoză metabolică (datorită excitării motorii și convulsiilor) Interacțiuni medicamentoase: teofilina este în principal N-demetilată de CYP1A2 la inhibitori inactivi 1- și 3-metilxantină  CYP1A2 (fluvoxamină, ciprofloxacină, cimetofloxacină, ciprofloxacină, ciprofloxacină.

Tratament: • Simptomatic: - Convulsii: diazepam sau fenobarbital sau anestezie tiopentală - Tahicardie, aritmie: blocant er (perfuzie de propranolol sau esmolol) - Vărsături: ondansetron (inhibitor al receptorului 5HT3) sau metoclopramidă (receptor D2) (receptor D2): spălarea intestinului după ingestia de agenți cu eliberare întârziată (de exemplu, Theophtard, Euphylong, Retafyllin). • Pentru a crește eliminarea: - Adăugați cărbune activ (50 g la fiecare 4 ore) timp de câteva zile. Teofilina difuzează prin peretele intestinal în lumen. Cărbunele activ (legând teofilina în lumen) accelerează acest lucru și inhibă reabsorbția intestinală a medicamentului. - Hemoperfuzie în cazuri severe (de exemplu, în cazul în care apar convulsii)

• Fibrilație ventriculară (în 70% din cazuri) • Bloc atrioventricular (AV) (în 30% din cazuri)

Sensibilitate digitalică crescută: • În hipokaliemie și hipomagnezemie (ambele pot fi cauzate de diuretice urinare) - mecanism: - Efect inhibitor al hipo-K a NaK-ATPază al digitalului (deoarece „digitalul concurează cu K + pentru NaK-ATPaza”) - Hipo-Mg  a NaK-ATPase activitate deoarece disponibilitatea Mg-ATP (substratul) scade Notă: NaK-ATPase nu folosește ATP, ci complexul ATP cu ion Mg2 +! • Inhibitori ai glicoproteinei P (P-gp = MDR1) (chinidină, verapamil, amiodaronă, claritromicină) Aceștia cresc nivelul digoxinei plasmatice deoarece: (1) P-gp mediază secreția tubulară a digoxinei în membrana luminală a celulelor tubulare proximale (2 )), P-gp pompează digoxina înapoi în lumenul intestinal în membrana luminală a enterocitelor, astfel biodisponibilitatea orală incompletă a digoxinei (F

2. Blocante ale canalului Ca2 +: verapamil, diltiazem, dihidropiridine - nifedipină, nitrendipină, lacidipină Intoxicații grave, în special la copii mici: 1 capsulă. nifedipina (10 mg) a fost fatală la un copil de 1 an. Mecanism de acțiune: inhibarea influxului de Ca2 + prin canale de tip L • în celule cardiace cardiace și cardiomiocite cond conducere scăzută și contractilitate (verapamil!) • mușchi neted vascular  vasodilatație (în special dihidropiridine) Simptome: • contractilitate hipotensiune arterială și vasodilatație  cardiogenă șoc • Bradicardie (dar nifedipina poate provoca tahicardie sinusală reflexă!) • Conducere încetinită (intervale lungi de QRS, PR și QT)  stop cardiac • Pot apărea hipocalcemie și tetanie (deoarece blocanții canalelor Ca inhibă secreția PTH) Tratament: • Medicamente pentru creșterea ritmul cardiac, tensiunea arterială, conducerea și contractilitatea inimii: - Atropină pentru a reduce bradicardia sau stimulatorul cardiac dacă este necesar - agonistul receptorului β1 (epinefrină, izoprenalină) - sau dobutamină (5-10 mg iv + 1-10 mg/h; de asemenea, utilizat în supradozajul β-blocant; receptorul legat de G al glucagonului acționează asupra a șase  AMPcAMP  Ca2 + canal  Ca2 + influx) • Ca-gluconat (1 g i.v., lent): mai ales dacă apare tetania

3. Blocanți ai receptorilor beta: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, pindolol, timolol, propranolol Mecanism de acțiune: inhibarea receptorilor 1 (miocard, celule juxtaglomerulare) și a receptorilor 2 (mușchi neted, ficat). -receptorii sunt receptori legați de Gs (AC  cAMP  efecte dependente de celule - de exemplu miocard: contractilitate crescută; mușchi neted: relaxare; ficat: glicogenoliză; grăsime: lipoliză). Simptome: • Datorită inhibării 1: - Hipotensiune arterială (amețeli, confuzie, cefalee) - Bradicardie (PQ prelungit, QT) block Bloc AV. Cu toate acestea, blocanții parțiali ai receptorilor  (de exemplu, pindolol) pot provoca, de asemenea, tahicardie și hipertensiune. - Poate apărea șoc cardiogen. • Datorită inhibiției 2: - Bronhoconstricție - Vasoconstricție periferică (membre reci) - Hipoglicemie (Mecanică: AMPcAMP  KAPKA  glicogen fosforilază activitate glicogenoliză) - Hiperpotasemie (Mecanică: PAMP Treatment Tratament  AMPPAMP: • Glucagon (5-10 mg iv) repetat (deoarece durata acțiunii este de numai 15-30 minute) sau prin perfuzie (1-10 mg/oră) Atenție: agoniști ai receptorului , de ex. izoprenalina este mai puțin eficientă deoarece este dificil să se rupă prin inhibarea receptorilor β cu un β-agonist. Glucagonul exercită un efect inotrop + prin intermediul propriului receptor legat de Gs! • Pentru tratamentul bronhospasmului: on2-agoniști (de exemplu terbutalină) prin inhalare • Pentru creșterea frecvenței cardiace: atropină

D. TOXICITĂȚI CAUZATE DE TULBURĂRI METABOLICE 1. Salicilați (Aspirina) Soarta aspirinei (acid acetilsalicilic, ASA) în organism: • Absorbție: relativ rapidă (începe în stomac); F = 0,7 (cu grad scăzut de hidroliză prin eliminare presistivă) • Distribuție: PPB

0,15 L/kg (scăzut) • Eliminare: - ASA: rapid (T1/2 = 15 minute), ASA hidrolizează rapid în acid salicilic (SA) - vezi figura - Acid salicilic - aceasta este de fapt cauza intoxicației cu ASA:> Mecanism de eliminare a SA: parțial excreție renală (împotriva reabsorbției tubulare dependente de pH), parțial conjugare cu glicină pentru a da salicilglicină (= acid saliciluric). > Cinetica eliminării SA: devine de ordinul zero peste doza terapeutică, deoarece capacitatea de conjugare a glicinei este limitată de aportul de glicină. Prin urmare, nu există o eliminare constantă (independentă de doză) T1/2! Timpul de înjumătățire plasmatică al AS crește odată cu doza: T1/2 = 2-3 ore cu 300 mg ASA la 20 ore doză toxică! Aspirina (ASA) O

ZERO-ORDER Ter. doză: T1/2 = 2-3 ore Doza toxică: T1/2 = 20 ore