Furtună de citokine în infecția cu Covid-19

Zoltán Szekanecz (Departamentul de reumatologie, Departamentul de medicină internă, Universitatea din Debrecen, Departamentul de reumatologie) și Tamás Constantin (Departamentul de pediatrie, Departamentul de pediatrie, Universitatea Semmelweis, Budapesta) au furnizat un rezumat la mta.hu.

În China, în decembrie 2019, un nou tip de coronavirus, SARS-CoV-2 (Sindromul respirator acut sever CoronaVirus-2), și-a lovit capul provocând o boală numită Covid-19 (Boala Coronavirus 2019). SARS-CoV-2 este foarte asemănător cu virusurile care conțin ARN monocatenar (SARS-CoV și MERS-CoV) care anterior au cauzat SARS și, respectiv, infecția cu virusul din Orientul Mijlociu (MERS). Virusul afectează celulele care urmează să fie infectate, în special sacii aerieni din plămâni, II. Enzima angiotensin-convertază exprimată pe celulele epiteliale de tip 2 pătrunde în celulă prin legarea la receptorul 2 (ACE2). ACE2 apare nu numai pe aceste celule, ci și pe suprafața celulelor miocardice, renale, esofagiene, gastrice, epiteliale intestinale, linia celulară care acoperă vasele de sânge și anumite celule albe din sânge. După infecție, majoritatea pacienților rămân asimptomatici sau prezintă simptome ușoare. Cu toate acestea, 10-20% dintre cei infectați, în special la vârstnici și cei cu comorbidități, dezvoltă șoc septic cu mortalitate severă, dezvoltând rapid insuficiență respiratorie sau superinfecție bacteriană cu mortalitate ridicată.

Toate acestea sunt însoțite de inflamație generală, care este cauzată de producția crescută de proteine inflamatorii, așa-numitele însoțită de o furtună de citokine.

Mai recent, pe lângă tratamentul antiviral, antibiotic și simptomatic, este din ce în ce mai acceptat faptul că unele medicamente imunomodulatoare și imunosupresoare utilizate în reumatologie pot fi benefice pentru rezultatul Covid-19 datorită rolului patogen al inflamației.

În ceea ce privește procesele imunologice care urmează infecției virale, genomul ARN este eliberat de virus în citoplasma celulei infectate cu SARS-CoV-2, permițând spațiu pentru replicarea virală. Peptidele antigenului viral eliberate din celulă prin transport activ sunt prezentate limfocitelor T de către celulele care prezintă antigen (APC). Toate acestea activează atât răspunsurile imune celulare, cât și cele umorale. În timpul acestor procese, celulele T citotoxice (TC) produc cantități mari de citokine. Celulele T Helper (TH) activează celulele B și imunitatea umorală, producerea de anticorpi. (Anticorpii antivirali joacă un rol în diagnosticul serologic, dar nu vor fi discutați în detaliu aici.) În ceea ce privește anomaliile celulare, virusul poate infecta celulele imune pe lângă aceste organe, rezultând un număr scăzut de celule albe din sânge (leucopenie, limfopenie) de semnificație clinică.

Tulburarea de rețea a citokinelor joacă un rol cheie în dezvoltarea simptomelor clinice și a rezultatului sever.

Scăderea principală a producției de interferoni antivirali de tip I (IFN-α/β) ducând la un defect al protecției împotriva virusului. În plus, Covid-19 produce niveluri ridicate de citokine inflamatorii, în principal factor de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukine (de exemplu, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL - 12, IL-18, IL-33) și chemokine. Chimiochinele atrag celulele T din sânge către țesutul inflamator, ducând la deficiențe de celule T în sânge și inflamații în țesuturi, în special plămâni. Demonstrând exemplul de IL-6, o citokină proeminentă, nivelurile de IL-6 din sânge sunt proporționale cu severitatea infecției și a limfopeniei. Nivelurile plasmatice crescute de IL-6 au fost observate la trei sferturi dintre pacienții cu Covid-19 severe și la doar o treime din cazurile ușoare. În plus față de IL-6, nivelurile sanguine de IL-1 și TNF-a au fost, de asemenea, crescute. În timpul fazei de vindecare, pacienții au avut niveluri scăzute de IL-6 și TNF-α în sânge și acest lucru a fost însoțit de o normalizare a numărului de celule T. Aceste trei citokine sunt importante pentru ca terapia să fie discutată mai târziu.

În ceea ce privește semnificația clinică a furtunii de citokine, cursul timpului Covid-19 este împărțit în trei etape. Stadiul I este o perioadă timpurie de infecție cu simptome respiratorii sau gastrointestinale variabile, febră. A II. stadiul fazei pulmonare când se dezvoltă pneumonia. În acest stadiu, terapia antivirală este primordială. În cele din urmă, III. faza este stadiul inflamației sistemice și al furtunii de citokine, cu un tablou clinic consecvent. Există mai multe nume pentru sindromul clinic care apare. A Covid-19 III. Pe fondul proceselor inflamatorii care însoțesc stadiul I, a fost confirmată activarea macrofagelor care produc, de asemenea, majoritatea acestor citokine, de unde și denumirea de sindrom de activare a macrofagelor (MAS). Din nou, când procesele patologice, incluzând ingestia de celule sanguine de către macrofage, au fost elucidate, s-a născut termenul limfohistocitoză hemofagocitară (HLH). HLH la adulți poate fi cauzat și de infecții virale, boli autoimune, tumori maligne hematologice, transplant alogen de măduvă osoasă sau imunoterapie a tumorilor.

Un sindrom foarte similar asociat cu rolul central al IL-6 în cel din urmă tip de tratament se numește sindrom de eliberare a citokinelor (CRS).

Prin urmare, HLH/MAS/CRS datorită furtunii de citokine este probabil un fenomen clinic foarte similar.

Sindromul clinic datorat furtunii de citokine include febră, număr scăzut de celule sanguine, creșterea ficatului și splinei, feritină ridicată, proteină C reactivă (CRP), dimer D și mai multe citokine (TNF-α, IL-2, IL-6, IL -7, G-CSF, chemokine). Dintre acestea, în ceea ce privește rezultatul sever, nevoia de îngrijire intensivă a unității, nivelurile crescute combinate de IL-6 și dimer D au cea mai mare valoare predictivă. Acești parametri ajută, de asemenea, la evaluarea faptului dacă terapia de inhibare a citokinelor este justificată. În absența unei terapii adecvate și în timp util, se poate dezvolta insuficiența multi-organe, adesea fatală, care afectează mai multe organe (plămâni, inimă, ficat, rinichi, sistemul nervos, măduva osoasă).

Cursul Covid-19 și aplicabilitatea fiecărui medicament sunt ilustrate în Figura 1.

Literatură

Fábián Á. - László I. - Juhász M. - Berhés M. - Végh T. - Koszta Gy. - Molnár Cs. - Fülesdi B.: Opțiuni farmacoterapeutice în caz de infecție SARS-CoV-2/boala COVID-19. Medical Weekly, 2020, 161: 685-688.

Szekanecz Z. - Bálint P. - Balog A. - Czirják L. - Géher P. - Kovács L. - Kumánovics G. - Nagy Gy. - Rákóczi É. - Un număr de C -. Szucs, G. - Constantin T.: Infecția Covi-19 și aspecte imunologice ale reumatologiei. Imunologie Review, 2020, în presă.