Efectele metforminei asupra fătului și a nou-născuților

Metformina a fost utilizată în timpul sarcinii de mai bine de 40 de ani, dar și astăzi există date fiabile limitate, deși efectele metforminei asupra sarcinii la făt și la nou-născuți au fost studiate în mai multe studii randomizate controlate (ECA) în ultimii ani. (G.S.)

Explicații ale abrevierilor și conceptelor

1. Efectul diabetului asupra embrionului

În timpul dezvoltării normale, embrionul de mamifer după implantarea timpurie este fiziologic hipoxic cu o concentrație de oxigen de 2-8%. În diabet, hiperglicemia maternă (niveluri ridicate de zahăr din sânge) crește metabolismul glucozei embrionului și acest lucru reduce și mai mult oxigenul embrionar, provocând hipoxie excesivă în embrion. Acesta este unul dintre motivele importante pentru care riscul tulburărilor congenitale în diabetul matern este de trei până la cinci ori mai mare. La embrionii umani, malformațiile se dezvoltă în primele 6 săptămâni de sarcină, coincizând cu debutul formării organelor. Majoritatea sistemelor de organe în curs de dezvoltare pot fi afectate de diabetul matern, dar defectele tubului neural și anomaliile de dezvoltare sunt cele mai frecvente.

2. A Baza teoretică a efectelor nocive ale metforminei

Metformina ar putea fi teoretic dăunătoare fenotipului fetal și creșterii prin mai multe mecanisme. Două dintre acestea ar trebui evidențiate:

1. Unul dintre mecanismele de acțiune ale metforminei este stimularea activității AMPK în intestin, ficat și țesutul adipos. AMPK este o enzimă care joacă un rol în homeostazia energetică a celulelor, în mare parte în activarea absorbției și oxidării glucozei și a acizilor grași.

Pe baza studiilor efectuate pe animale, diabetul zaharat în timpul sarcinii crește activitatea AMPK embrionară (proteină kinază activată cu adenozină monofosfat), care poate crește riscul de tulburări congenitale. Cu toate acestea, cercetările ulterioare au arătat, de asemenea, că metformina maternă și placentară nu a afectat activitatea AMPK embrionară și, prin urmare, acest mecanism nu ar trebui să afecteze dezvoltarea anomaliilor congenitale.

2. Un alt efect al metforminei este similar cu cel al agenților chimioterapeutici anti-folat. Deoarece acidul folic joacă un rol esențial în prevenirea tulburărilor tubului neural (și a altor). Teoretic, metformina poate crește riscul de malformații embrionare, inclusiv defecte ale tubului neural, datorită efectului său asupra metabolismului acidului folic.

3. Studii de siguranță cu metformin la începutul sarcinii

Studiile inițiale care investigau efectele metforminei au fost de calitate metodologic slabă, procesând doar un număr mic de cazuri. Prin urmare, a fost dificil să se evalueze separat efectele teratogene potențiale ale metforminei de riscul de malformații congenitale datorate hiperglicemiei materne. În mod similar, studiile pe animale nu au fost concludente, deși studiile pe animale nu au demonstrat că metformina crește riscul de embriopatie.

În sindromul ovarului polichistic, rezistența la insulină asociată cu niveluri crescute de insulină contribuie la pierderea fetală a sindromului la începutul sarcinii. Prin urmare, teoretic s-a crescut posibilitatea ca metformina utilizată în timpul sarcinii să reducă riscul pierderii precoce a sarcinii prin reducerea hiperinsulinemiei.

Pe baza unor considerații teoretice, cercetările au început să clarifice problema.

Într-un studiu din 2002, șaizeci și cinci de femei au primit metformină în timpul sarcinii (grupul cu metformină) și 31 de femei nu au primit tratament (grupul de control). Rata pierderii precoce a sarcinii a fost de 8,8% în grupul cu metformină (6 din 68 de sarcini) comparativ cu 41,9% (31 din 13 sarcini) în grupul de control (P

Pe baza unei meta-analize efectuate în 2014, care a prelucrat date de la 351 de femei cu SOP care luau metformină în timpul sarcinii timpurii, nu s-a constatat că metformina a crescut incidența malformațiilor congenitale. Raportul cotelor: 0,86 [IÎ 95%: 0,18-4,08]. Cu toate acestea, rezultatul trebuie tratat cu precauție din cauza numărului relativ mic de cazuri. (Prin urmare, intervalul de încredere este larg.)

(sursa: Depositphotos_60942921_s-2019.jpg)

Utilizarea metforminei în stimularea ovulației (inducerea ovulației) a fost, de asemenea, evaluată la pacienții cu PCOS. Utilizarea acestuia pare a fi neutră în ceea ce privește rata avortului spontan, deși există și date pentru a reduce șansa avortului spontan și comparativ cu placebo atunci când este utilizat în asociere cu clomifen pentru inducerea ovulației.

4. A efectele pe termen lung ale metforminei asupra nou-născuților

Efectele pe termen lung ale metforminei asupra nou-născuților, în principal pe baza datelor de la expunerea accidentală la metformină utilizate în tratamentul GDM.

Pe baza datelor până în prezent, nu a existat nicio diferență între masa totală de grăsime și procentul de grăsime corporală la nou-născuți pe baza unui studiu de bioimpedanță, deși copiii aveau circumferința brațului ceva mai mare și o pliere a pielii mai groasă pe spate. Nu a existat nici o diferență în tensiunea arterială.

O monitorizare a unui ECR finlandez (97 de cazuri) a constatat că copiii tratați cu metformin în timpul sarcinii au avut greutăți corporale semnificativ mai mari la vârsta de 12 luni și 18 luni (12,0 vs 11,3 kg) comparativ cu cei care nu au fost expuși metforminei. Indicele ponderal mediu (PI) nu a diferit semnificativ, iar la vârsta de 18 luni nu a existat nicio diferență în dezvoltarea motorie, socială și lingvistică. La femeile cu SOP, un număr mic de ECA nu a prezentat nicio diferență în IMC la vârsta de 8 ani, dar studiul a acoperit doar 25 de copii.

Metaanaliza publicată în 2019 a inclus 11 studii de urmărire. Au fost prelucrate date de la un total de 823 copii de mame GDM sau PCOS randomizați la metformină sau insulină/placebo în timpul sarcinii. Vârsta maximă a copiilor a fost de 13 ani. Metaanaliza combinată a arătat că copiii au avut o greutate corporală semnificativ mai mare cu metformină (MD = 0,48 kg, IC 95%: 0,24 până la 0,73 kg; P = 0,0001). Ca și în cazul altor parametri de compoziție corporală, parametri metabolici și dezvoltare neurofiziologică, rezultatele au fost similare între metformină și placebo/insulină.

rezumat

1. Pe baza cercetărilor, FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente) înregistrează metformina ca o categorie de sarcină „B” (teratogenitatea umană), datele nu au fost stabilite., metformina nu pare să aibă un efect advers asupra sarcinii timpurii, dar aceste date nu au fost încă confirmate.

2. Luarea metforminei poate crește unele valori antropometrice la făt și poate crește greutatea corporală a acestora în cursul dezvoltării ulterioare, comparativ cu cele care nu sunt tratate cu metformină. Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida mai bine efectele ulterioare ale expunerii intrauterine la metformină asupra dezvoltării pediatrice.

Concluzii: Pe baza studiilor efectuate până în prezent, deși tratamentul cu metformin în timpul sarcinii nu a reprezentat o problemă pe termen scurt, poate crește riscul de obezitate la copii pe termen lung. Motivul pentru acest lucru este în prezent neclar. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua consecințele pe termen lung ale tratamentului cu metformină la femeile gravide cu SOP.