Efectul factorilor de coagulare exprimată de tumoră asupra progresiei tumorii și a riscului de tromboză venoasă

Riscul crescut de complicații tromboembolice venoase (TEV) în cazurile maligne este un fapt bine cunoscut. Se știe, de asemenea, că TEV afectează negativ prognosticul pacienților oncologici. O posibilă explicație pentru hipercoagulabilitatea observată în cazurile maligne este creșterea producției și exprimării factorilor de coagulare, care, totuși, afectează și biologia tumorii printr-o serie de mecanisme.

Încă din secolul al XIX-lea, a fost descrisă legătura dintre cancer și creșterea coagulării sângelui, și anume aceea evenimentele tromboembolice venoase sunt mai frecvente în tumorile maligne active (VTE) complicații. Pacienții cu antecedente de TEV prezintă un risc și mai mare de tromboză asociată cu cancerul. Un risc mai mare de tromboembolism comparativ cu populația necanceroasă a fost observat într-un număr de tumori (glioblastom, stomac pancreatic, plămân, colon). TEV este a doua cea mai frecventă cauză de deces la acești pacienți după metastază. Supraviețuirea pacienților cu neoplazie asociată cu TEV în primul an după diagnostic este doar o treime din pacienții fără complicație a TEV.

Pacienți cu cancer cu TEV prognosticul său mai prost se poate explica prin mai mulți factori. Acești pacienți au adesea niveluri mai ridicate de factori de coagulare celulari și circulanți, care pot crește riscul de evenimente fatale de TEV. Cu toate acestea, nivelurile crescute ale anumitor factori de coagulare (factor de țesut de lungime completă, flTF; factor de țesut alternativ de îmbinare, asTF; factor VII, FVII; trombină) s-au dovedit a influența procesele importante pentru progresia tumorii, cum ar fi angiogeneza, metastaza sau imunomodularea.

Factorul de țesut (TF) și semnalizarea dependentă de TF

TF este o glicoproteină transmembranară care se exprimă pe celule subendoteliale. Acum este larg acceptat faptul că TF este legătura dintre coagularea sângelui și tumorile maligne. Supraexpresia TF este asociată cu o supraviețuire slabă în cazurile maligne.

Supraexpresia TF se observă de obicei la tumorile care prezintă mutații specifice în anumite oncogene (KRAS, c-Met) sau gene supresoare tumorale (p53, PTEN).

Aici supraexprimarea TF în probele de țesut tumoral crește riscul de TEV în multe tumori (cancer pulmonar, carcinom cu celule scuamoase la nivelul gâtului, cancer pancreatic). În plus față de rolul său în coagulare, complexul TF cu factorul VII activat, mediat de receptorul activat cu protează-2 (PAR-2), promovează semnalizarea intracelulară. S-a demonstrat o asociere puternică între supraexprimarea receptorilor PAR și comportamentul agresiv al celulelor tumorale.

Pe lângă promovarea creșterii tumorale primare, TF joacă, de asemenea, un rol critic în dezvoltarea metastazelor, lucru demonstrat în mai multe tumori (pancreatice, mamare, pulmonare, esofagiene, melanom). În timp ce creșterea tumorii dependente de TF depinde de activarea PAR-2, dezvoltarea metastazelor la distanță dependente de TF este asociată cu producția de trombină.

Factorul ectopic VII (FVII)

Complexul FVII activat TF + pare să joace un rol cheie în mecanismele pro-oncogene, cum ar fi angiogeneza, supraviețuirea celulară, migrația și invazia. Expresia ectopică a FVII a fost observată în celulele carcinomului hepatocelular, cancerul vezicii urinare, cancerul ovarian și țesuturile cancerului laringian. De asemenea, s-a demonstrat că FVII ectopic induce dezvoltarea metastazelor și creșterea infiltrării tumorale în cancerele ovariene, colorectale și mamare, deși mecanismul exact nu a fost elucidat.

Factor alternativ al țesutului (asTF)

Factorul alternativ de țesut splicing (asTF) este o izoformă a TF descoperită în 2003. Creșterea expresiei asTF a fost descrisă în unele tipuri de cancer (sân, colorectal, glioblastom, melanom, stomac și linii de carcinom cu celule scuamoase). Cu toate acestea, progresia tumorii și îmbunătățirea dependentei de integrină a angiogenezei au fost observate în liniile celulare care exprimă asTF.

Deși secreția tumorală asTF poate influența dezvoltarea trombozei la pacienții cu cancer, această problemă este încă în discuție profesională.

Factorul X (FX)

Rolul FX în progresia tumorii nu este încă clar. Cu toate acestea, există dovezi în creștere pentru rolul FX în tromboza asociată tumorii. Unele studii au arătat prezența FX în colonul, stomacul, sânul și celulele cu cancer pulmonar cu celule mici. Mai mult, prin imunohistochimie, FXa a fost detectat frecvent în probele de cancer pulmonar cu celule mici, carcinom cu celule renale și probe de țesut melanom. Alte studii au arătat, de asemenea, că FXa joacă un rol în migrarea și supraviețuirea celulelor.

Trombina

Trombina este un jucător cheie în coagularea sângelui. Cu toate acestea, prin interacțiunea cu diferite celule, aceasta afectează o gamă largă de procese celulare, inclusiv proliferarea, angiogeneza, inflamația, dezvoltarea embrionară și progresia, creșterea, invazia și metastaza în tumori.

Celulele tumorale pot activa trombina direct producând factori procoagulanți sau indirect producând citokine, proteine inflamatorii, proteaze și MP + TF +.

Trombina activează trombocitele, formarea fibrinei, semnalizarea PAR-1 și degradarea matricei extracelulare (ECM). Aceste procese joacă un rol semnificativ în angiogeneză, sugerând că trombina în sine joacă un rol cheie într-un proces important în biologia tumorii, angiogeneza.

În concluzie, Există dovezi în creștere că factori de coagulare au exprimat ectopic la pacienții cu malignitate nu numai că cresc riscul de tromboză, ci afectează și progresia tumorii. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine rolul factorilor de coagulare în progresia proceselor maligne.

(Sursa: Ünlü B, Versteeg HH Efectele factorilor de coagulare exprimate de tumori asupra progresiei cancerului și a trombozei venoase: există un factor cheie? Cercetarea trombozei 133 S2 [2014] S76 - S84)