Ferenc Nagy MSc Departamentul de Neurologie Pécs 2008

Diagnosticul și tratamentul demențelor Ferenc Nagy MSc Departamentul de Neurologie Pécs 2008

Semnificația pentru sănătatea publică a demențelor Epidemiologie: SUA cc. 4 milioane de demență severă 1-5 milioane ușoare până la moderate Creșterea prevalenței: 65-5-7% pe an 75- pe an 15-20% 85- 25-50% pe an 50% În următoarele 3 decenii, numărul de persoanele peste 85 de ani se vor dubla. Cost: De la 40 miliarde dolari până la 100 miliarde dolari/an, crește la 200.000 dolari/pacient. 10% din persoanele peste 65 de ani au demență 20% din persoanele de peste 80 de ani au demență severă Ungaria: 200 de milioane de persoane cu demență SUA: persoane cu demență 50-60 60% Boala Alzheimer în Ungaria: 30-40 40%

Alzheimer 50-70% Vascular: puțin peste 20% Suprapunere: 30% din Alzheimer sunt, de asemenea, demență vasculară. Boala corporală Lewy: aproape 20% Toate celelalte aprox. Clasificare 10% DSM IV-TR: AD VD Demență datorată: boală HIV, traumatism cranian, boală Parkinson, boală, Pick, demență Huntington Creutzfeld-Jakob datorată unei boli frecvente (specificați cauza) Demență persistentă indusă chimic Etiologie multiplexă

Diagnosticul diferențial al demenței Demența vasculară Demența infarctului multi-infarct Boala Binswanger Demența vasculară și AD Alte demențe Demența lobului frontal Boala Creutzfeldt-Jakob Degenerarea corticobazală Paralizia supranucleară progresivă Mulți alții Demența cu corpuri Lewy Boala Parkinson Boala difuză Lewy AD și dement corpuri 5% 10% 65% 5% 7% 8% GW mici și colab. JAMA. 1997; 278: 1363-1371; American Psychiatric Association. Sunt J Psihiatrie. 1997; 154 (supl.): 1-39; Morris JC. Clin Geriatr Med 1994; 10: 257-276. 3

Criterii de diagnostic pentru demențe DSM-IV. Deficitul cognitiv complex: afectarea memoriei Unul sau mai multe simptome: Afazie Apraxia Agnozie Disfuncție executivă Disfuncție socială Cauză detectabilă sau suspectată

Simptomele însoțitoare pot include: schimbare de personalitate, agitație, apatie dezinhibată, psihoză, tulburări de somn, parkinsonism, (DLB, CBD, PSP, MSA-c, p, a, FTD, VD) epilepsie, delir

Simptome ale demenței Tulburări cognitive Tulburări de memorie Afazie Apraxia Agnozie Funcții executive Tulburări non-cognitive Tulburări afective Halucinații Înțelegeri greșite Tulburări motivaționale Agitație Agresiune Modificare personalitate Simptome neurologice: Tulburare de mers Incontinență Incontinență

Clasificarea sindroamelor de demență 1. Vârstă: senilă 2. Severitate: prezenilă senilă GDS (Global Deterioration Scale) etapa 1 3. Structuri cerebrale: subcortical cortical mixt 4. Primar-secundar: 5. Rezultat: reversibil 6. Anomalii neuropatologice: etapa 1 - 7 secundar: cerebral v. cauză sistemică taupatie reversibilă-ireversibilă și reversibilă, α-sinucleinopatii, trinuclea

Tulburări ale regiunilor cerebrale majore Psihosindroame frontale Medial: apatie, motivație Dorsolateral: Orbitofrontal: (= sindroame lobale) apatie, scăderea motivației, spontaneitate, mutism acinetic Dorsolateral: schimbare, perseverare, concretizare, ecolalie, tulburare de executare, iritabilitate, non-inhibiție simptome ale lobului (dominant-subdominant) Afazie amnestică, agrafie, alexie, apraxie, acalculie, autotopagnozie, eroare dreapta-stânga-stânga, anosognozie, agnozie spațială etc. Simptome temporale: afazie senzorială, surditate corticală, amuzie, acustică, halucinații vizuale, imperialitate, hipersexualitate Alexia occipitală (fără agrafie), prosopagnozie, coloragnozie, orbire corticală

Localizarea demențelor Cortical: boala Alzheimer, demențe temporale fronto-temporale, encefalopatie alcoolică Subcortical: boala Parkinson, boala Huntington, PSP, boala Binswanger subcortical cortical: subcortical: leziunea corpului Lewy: boala Creutzfeld-Jakob

Demențe corticale și subcorticale Tempo psihomotor cortical subcortical +/- +++ Agnozie, apraxie, afazie +++ + Tulburări ale funcțiilor executive +/- +++ Abilități vizuo-spațiale +++ + Numărare +++ +/- Perseveratio +/- + + Prelucrarea informațiilor - ++ Deficiență de memorie Reamintire țintă/efort +++ -

DIAGNOSTIC DE DEMENȚE 1. Istorie, heteroanamneză, schimbare de personalitate, simptome non-cognitive ! Explorarea simptomelor psihopatologice Examinare fizică Examinări corticale: Lob frontal: conceptualizare, diferențiere, interpretare proverb, activitate, motiv, schimbare de personalitate Lob temporal: memorie, afazie Lob parietal: orientare, numărare, orientare spațială, scriere, orientare spațială, scriere

Diagnosticul demențelor 2. Teste clinice Examinarea stării mintale minimental: (5 minute) simptome cognitive, 30 de puncte MMS modificat: 100 de puncte (+ fluența cuvintelor, conceptualizare, partea corpului) Test de desenare a ceasului: practică, gnoză, percepție spațială, viteză, evaluare strategie 4 și 10 puncte Mini-Cog: test de desen de lecție + notă 3 cuvinte Scală ADAS-Cog Hachinski BPRS Hamilton DS CIBIC Plus Behave-AD Scală de depresie Cornell pentru demențe

Diagnosticul demențelor 3. Teste de laborator: electroliți, CN, creatinină, funcție hepatică, hemogramă, We, funcție tiroidiană HIV, B12, niveluri de medicament Test de băuturi alcoolice = suspiciune de infecție KIR non-standard Pacient tânăr Imunosupresie KIR vasculită Boală oncologică Teste neurovasculare: Carotid Doppler Eye

Diagnosticul demențelor 4. 1. Proceduri neuroradiologice (imagistice): CT, RM Abaterea difuză-lobară-focală Substanță albă cenușie Dimensiunea spațiilor lichiorului Volumetrie Diagnostic = anomalii structurale + tablou clinic Atrofie, leuco-araioză Urmărire longitudinală 2. Examinări electrofiziologice: EEG Examinare de fond schimbare difuză: decelerare, dezorganizare Anomalii focale Anomalii paroxistice Anomalii periodice Neuradiologie funcțională: SPECT, PET, fmri Metabolism neuronal schimbarea fluxului sanguin

Diagnostic diferențial simptomatic al demenței simptom debutul conștiinței Nivel de alertă Demență cronică stadiu târziu intact Delirium acut simptom principal reversibilitate fluctuantă -/+ +++ boli cronice acute

Diagnosticul diferențial al celor mai frecvente demențe primare Caracteristici Boala Alzheimer Demența corpului Lewy Prevalența FTD ö.d. 40-60% p.d. 20% p.d. 20%? familiaritate 10%? 50% sex feminin> bărbat masculin> feminin = curs progresiv (4-9 ani) progresiv (3-8 ani) progresiv (8 ani) afectare cognitivă inițială +++ + +/- sindrom de deficit de atenție cu deficiență de memorie - +++ - parkinsonism rar, rigurozitate parkinsonism, antipsihotic ! rar, rigurozitate epilepsie frecvente rare rare Simptom psihiatric mai târziu, frecvente frecvente, frecvente frecvente, schimbări de personalitate. neuropatologie SP, NFT LB Aspecific

Clasificarea demențelor după boală 2. Boli prionice: Scrapie, Mink, BSE Creutzfeldt-Jakob boala kuru, insomnie fatală familială, boala Gerstmann-Sträussler-Schenker

Clasificarea demențelor după boală 3. Demențe secundare: 1. Boli cerebrovasculare: MID, infarcte lacunare, boala Binswanger etc. 2. Traumatisme cranio-cerebrale: Dementa pugilistica 3. Boli cerebrovasculare: Tumora, abces 3. Inflamatii SME: SIDA, neurosifilis, encefalita, meningita

Boli ereditare Boala Down Tulburări metabolice Alte boli Demielinizare Epilepsie Boli autoimune (LES, vasculită autoimună) Hidrocefalie (NPH) Deficiențe: sindrom Wernicke-Korsakow, deficit de B-12, Pelagra etc. Tulburări endocrine metabolice-endocrine: Hipo-hipertiroidism, dializă, boli hepatice Boli inflamatorii cronice, autoimune: de ex. LES cu vasculită ebrală intracerebrală

Boala Alzheimer 1901. A. Pacientă de sex feminin în vârstă de 51 de ani cu Alzheimer (plăci, încurcături) 60-70% din demențe sunt cauzate de 4. cele mai frecvente decese (SUA) A treia boală cea mai costisitoare: Directă: 100 miliarde USD (SUA) cost: 18.000 USD/an (curs 8-10 ani.) Prevalența crește odată cu vârsta Peste 65 de ani se dublează la fiecare 5 ani Detectarea timpurie este împiedicată de mai mulți factori.

Diagnosticul AD Institutul Național de Tulburări Neurologice și Comunicative și AVC Comisarul Asociației pentru Boala Alzheimer și tulburări conexe AD: (NINCDS-ARDA) Criterii AD probabile Întâlnește dovezi histopatologice AD probabile: Deficiență cognitivă progresivă, complexă, începând cu 40-90 de ani să fie exclus AD posibil: sindrom de demență Debut atipic, tablou simptomatic și progresie Etiologie necunoscută, semnificație clinică a altor boli comorbide cauzatoare de demență AD improbabil: sindrom de demență cu debut acut, semne neurologice focale la debutul bolii, convulsii

1. 2. 3. 4. Fazele demenței Alzheimer sunt pierderea memoriei, schimbarea personalității (dezinteres, retragere socială, pierderea creativității), afectarea cognitivă ușoară, uitarea cu debut precoce și tulburările de concentrare ca parte a afectării memoriei, capacitatea de învățare scade, capacitatea de a se orienta în stadiul mediu este o tulburare comună a memoriei, abilităților de vorbire, dexteritate sau incapacitate de numărare, neliniște, simptome anormale de mișcare caracterizează starea pacientului, iar în stadiul sever al capacității logice și de abstractizare pacientul trăiește în ceața trecută, rudele nu le știu, nu pot găsi informații în mediul său, nu își pot controla funcția vegetativă, are nevoie de îngrijire 24 de ore

Modificările neuroimagistice caracteristice bolii Alzheimer Amabilitatea lui Gary Small, MD, Universitatea din California, Los Angeles, Departamentul de Psihiatrie și Departamentul de Farmacologie Moleculară și Medicală. PCP-2

Factori de risc pentru boala Alzheimer Sigur Posibilă întrebare Vârstă de protecție acumulare familială alelă apolipoproteină-ε4 (50%) vârstă maternă ridicată la naștere sex feminin, educație scăzută traume craniene, depresie anterioară, stres cronic boală tiroidiană MCI factori de risc vascular apă potabilă stres apă potabilă stres ridicat educație școlară, fumat, estrogen, fizic antiinflamator, nutriție cu activitate socială, vitamine

Prevalența bolii Alzheimer 70 Boala Alzheimer (%) 60 50 40 30 20 10 0 65 70 75 80 85 90 Vârstă (ani) Adaptat din Hebert LE și colab. JAMA. 1995; 273: 1354-1359. PCP-1

Factori de risc genetic AD precoce (5-10%) 1. cr. Presenilin-2: codifică γ-secretaza crește producția de Aβ 14. kr. Presenilin-1: codifică γ-secretaza crește producția de Aβ 21. kr. APP: Crește producția APP și Aβ AD târziu (90-95%) 95%) 19. kr. APOE e4 crește, e2, e3 scade riscul de AD 10 kr. IDE: enzima care degradează insulina crește riscul de AD

Patomecanisme presupuse ale bolii Alzheimer Plăci amiloide: agregare anormală proteină amiloidă beta-amiloidă formată prin scindarea din APP, degenerare neurofibrilară (NFT): agregare anormală a proteinelor tau Anomalii ale neurotransmițătorului acetilcolinei: factor de risc de apariție Mecanisme oxidative, formare a radicalilor liberi Inflamator activarea microgliei Luarea de antiinflamatoare nesteroidiene Estrogen: rol protector? Psihosocial: educație

Declanșatoare: Mutații genetice Factori de risc Factori necunoscuți Agregare anormală a proteinelor: Formare AD Formarea plăcii neuritice (depunerea CE β-amiloidă) Formarea NFT destabilizarea citosceletonei Neurotoxicitate: Inițial în hipocampus, cortexul enthineal, preputul bazal: Reacție la acumularea de Aβ Atrofia crescută simptome

Ipoteza colinergică în demența Alzheimer Dovezi: 1. Sistemul colinergic joacă un rol în învățare și memorie 2. Administrarea medicamentului colinergic îmbunătățește memoria și tulburările de învățare 3. Medicamentele anticolinergice provoacă tulburări de memorie și 4. Studii postmortem: leziunile sistemului colinergic se corelează cu Cu severitatea Demența Alzheimer

AchEI: Opțiuni de tratament pentru agenții AD pe piață și în curs de dezvoltare Tacrine Donepezil Rivastigmine Galantamine etc. Agenți colinergici Receptor NMDA Agoniști Memantină Antioxidanți: Vitamina E Selegilină Estrogen Ginko Biloba

Opțiuni de tratament pentru AD 2. Reducerea statinelor de inflamație NSAIA Aβ Reducerea nivelurilor de colesterol Reducerea producției de Aβ și APOE4? Efect antiinflamator Imunoterapie anti-amiloidă Stimularea sistemului imunitar pentru îndepărtarea inhibitorilor Aβ Secretazei Gamma și beta: Inhibarea producției Aβ42 Agenți selectivi de reducere a Aβ Tarenflurabil Agregate anti-amiloide Stimula repulsia, inhibarea fibrilației Aβ și depresia

Lancet Neurol. 2008 iulie; 7 (7): 575. Lancet Neurol. 2008 iunie; 7 (6): 468-9. Eficacitatea și siguranța tarenflurbilului în boala Alzheimer ușoară până la moderată: un studiu randomizat de fază II. Wilcock GK, Black SE, Hendrix SB, Zavitz KH, Swabb EA, Laughlin MA; Tarenflurbil Faza II Anchetatorii studiului. Pacienții cu AD ușoară din grupul de 800 mg tarenflurbil au avut rate de scădere mai mici decât cei din grupul placebo în activitățile vieții zilnice (diferență ADL ADL-ADL în panta 3,98 [IÎ 95% 0,33-7,62] puncte pe an, dimensiunea efectului [reducere de la rata de scădere a placebo] 46,4%, la pacienții cu AD moderată, 800 mg tarenflurbil de două ori pe zi nu au avut efecte semnificative asupra ADCS-ADL ADL și ADAS-cog și au avut un efect negativ asupra CDR-sb (-52%, Cohen's d -1,08; p = 0,003)

Inhibitorii colinesterazei sunt în prezent cea mai eficientă opțiune terapeutică în tratamentul bolii Alzheimer. Efect de ameliorare a simptomelor (reduce deficitul cognitiv). Încetinirea progresiei. Ameliorarea simptomelor non-cognitive. Reducerea sarcinii asupra îngrijitorilor de demență., VD)

Nu doar medicamente! Psihoterapie pentru pacientul cu demență Terapii orientate emoțional Intervenții orientate spre stimul Terapii orientate spre comportament Reducerea deficitelor cognitive Pregătirea memoriei Pregătirea orientată spre realitate Tratarea rudelor Consolidarea sistemului de sprijin educațional psihologic

Simptomatologie FTD Perseverențe (verbale, motorii) Echolalia - ecopraxia Vorbire lentă, dificultate în găsirea cuvintelor, afazie motorie, afectare a memoriei semantice ---- mutism Semne de liberalizare EPS Gândire abstractă, fluență a cuvintelor, tulburări de execuție motorie Compulsie Unstoppability Euforie: iluzii, halucinații Sindromul Klüver-Bucy

1892 Boala Pick Pick Corpuri care conțin Tau, celule Pick umflate Diferențe clinice față de AD: debut mai devreme al bolii (40-60 de ani) tulburări de memorie mai târziu tulburare de vorbire mai devreme abilități vizuo-spațiale mai târziu execută tulburare mai devreme Comportament anterior variantă comportamentală demență frontotemporală (bvftd), progresivă nonflu PNFA), afazie progresivă (PLA) demență semantică (SMD).

Demențe vasculare (VD) Al doilea tip de demență cel mai frecvent (25%) Afectare cerebrovasculară a regiunilor corticale și subcorticale Trombotice (cele mai frecvente) Plăci ateromatoase cerebrovasculare Embolice (30%) Ateromatoase cardiace și carotide Mai mici (20%) Ateromatoza cardiacă și carotidiană Hipertensiune arterială, anticoagulat Factori de risc: ateroscleroză, hipertensiune arterială, DM, hiperlipidemie, aritmii, fumat

VD După accident vascular cerebral 25-30% Semnificația infarctelor stângi mai mare MID: 50-100 cm 3 Clasificare: Tip: Deteriorarea vaselor mari (ac anterior, posterior, media) Deteriorarea vaselor mici: acumularea de accidente vasculare cerebrale mici Localizare: Cortical: sindroame lobare VD subcortical: Boala Binswanger, CADASIL Curs de timp: Subacut acut

Criterii de diagnostic pentru VD DSM-IV-TR A. Criterii generale pentru sindromul de demență B. Afectarea funcțiilor sociale și ocupaționale anterioare datorate deficienței cognitive C. Semne neurologice focale, simptome și descoperiri care indică etiologia cerebrovasculară NINDS-ARIEN (Institutul Național de Neurologie) Disorders and Stroke Association International pour la Recherche et l Enceignementen Neurosciences Criterii de diagnostic pentru diagnosticul demenței vasculare) VD definitiv VD probabil VD posibil VD ireal

Diagnosticul VD Hachinski Scala ischemică (7 puncte) Imagistica cerebrală Infarcte majore Dificultate de interpretare: atrofie, dilatație ventriculară, leziuni subcorticale, leziuni de substanță albă Suprapunere semnificativă cu AD

Tratamentul pacientului cu VD cu risc ridicat: prevenirea accidentului vascular cerebral Prevenirea secundară Mortalitate de 2 ori mai mare la 5 ani decât AD Agenți neuroprotectori: ginko biloba, nicergolină, agenți nootropici Inhibitori AchE Antagoniști ai receptorilor de glutamat