Deficitul imunitar variabil comun (CVID), cel mai frecvent deficit congenital de anticorpi

Imunodeficiența variabilă comună este o imunodeficiență congenitală cu un grad ridicat de variabilitate clinică care poate apărea nu numai la copii, ci și la adulți.

Glosar:

anemie hemolitică autoimună: anemie cauzată de întreruperea globulelor roșii din cauza anticorpilor auto
citopenie: scăderea elementelor celulare (celulele sanguine) din sângele circulant
gastrită: inflamație a mucoasei gastrice
imun-trombocitopenie (ITP): scăderea numărului de trombocite datorită anticorpilor
neutropenie: scăderea numărului de granulocite (celule albe din sânge lobate)

Imunodeficiența variabilă comună este o afecțiune imunodeficiență congenitală cu un grad ridicat de variabilitate clinică care poate apărea nu numai la copii, ci și la adulți. Pe lângă infecții, sunt frecvente și bolile autoimune și tumorile rezultate din dereglarea imunității, ceea ce face dificilă recunoașterea bolii.

CVID (imunodeficiență variabilă comună) se caracterizează în principal prin scăderea nivelului seric de imunoglobulină și prin producția de anticorpi specifici patogeni afectați sau absenți. Boala, deși relativ rară (apariția variază între 1:25 mii și 1:50 mii în diferite rapoarte), este încă considerată a fi cea mai semnificativă afecțiune primară (congenitală) cu deficit de anticorpi. Boala poate apărea la orice vârstă, dar diagnosticul nu poate fi pus înainte de vârsta de 4 ani, deoarece capacitatea de răspuns imunitară mai slabă din punct de vedere fiziologic și diferențele individuale datorate maturării sistemului imunitar pot fi înșelătoare. Marea majoritate a pacienților sunt diagnosticați la vârsta adultă tânără (între 20 și 40 de ani), dar nu este neobișnuit ca boala să devină evidentă mai târziu, chiar și la bătrânețe. Diagnosticul este complicat de faptul că tabloul clinic este foarte divers, iar primele simptome ale bolii pot să nu fie doar infecții (infecții). CVID poate lua mai multe forme, cum ar fi infecții, boli pulmonare cronice, boli autoimune, boli intestinale și hepatice, leziuni granulomatoase și mărirea splinei. Există, de asemenea, un risc mai mare de a dezvolta tumori maligne.

Simptomele a aproape o mie de pacienți analizați în baza de date a Societății Europene pentru Imunodeficiențe (ESID) au fost precedate de pneumonie (pneumonie) (32%), urmată de autoimunitate (29%), mărire splenică (26%) și bronhodilatare (23 %).%) a urmat. Pacienții sunt adesea îngrijiți de otolaringologi, gastroenterologi, reumatologi, pneumologi sau alți specialiști din cauza problemelor specifice domeniului, dar nu este dezvăluită nicio imunodeficiență de bază. În aproximativ 5% din cazuri, pacienții nu prezintă infecții. Astfel, diagnosticul este întârziat adesea; durează de obicei 4-6 ani între debutul simptomelor și diagnostic.

CVID se datorează în primul rând unei tulburări în maturarea limfocitelor B responsabile de producerea de anticorpi și, în consecință, a lipsei producției de anticorpi. Cu toate acestea, în unele cazuri, deficiența imunitară este mai profundă: afectează funcția limfocitelor T și implică, prin urmare, o dereglare imună severă (dereglare imună) și poate fi considerată mai degrabă o imunodeficiență combinată (CID) decât un simplu sindrom de deficit de anticorpi. În consecință, boala este mai degrabă un amestec de forme distincte de boală care pot fi distinse prin învățarea despre fundalul genetic. Numărul total de limfocite B este normal la majoritatea pacienților, cu toate acestea, unele tipuri de celule B de memorie care sunt responsabile de producerea anticorpilor IgG și IgM antigen specifici după un stimul antigen repetat (secundar) sunt absente sau scăzute. Pentru diagnosticarea bolii este utilizat un sistem de criterii acceptat la nivel internațional.

Cel mai mare progres în înțelegerea contextului CVID a fost realizat cu introducerea și răspândirea de noi proceduri de diagnosticare a genelor (NGS).

Pe baza istoricului clinic și a studiilor imunologice convenționale, 90% dintre pacienții cu CVID nu au nicio rudă în familie cu boală de imunodeficiență. Aproximativ 10% au o deficiență a CVID sau a altor deficiențe de anticorpi (de exemplu, deficit de IgA izolat, defect de subclasă IgG, tulburare specifică de producere a anticorpilor), indicând implicarea familială. Un fond monogen (cu o singură genă) poate fi, de asemenea, detectat în aproximativ 10%; celelalte cazuri nu pot fi descrise prin procesul tradițional de moștenire, dar trebuie să presupunem diferențe genetice complexe, rolul genelor modificatoare de boală, modificări epigenetice, de mediu și alte modificări dobândite (de exemplu, polimorfisme genetice - variante genetice).

„Genele CVID” codifică proteinele care sunt responsabile pentru comunicarea, semnalizarea, reglarea activării celulare și moartea celulară (apoptoza) între celulele sistemului imunitar, deci nu este surprinzător faptul că defectul lor are uneori consecințe clinice grave.

Fundalul genetic eterogen (divers) este susținut de observațiile că există o diferență semnificativă în expresia genei și aspectul clinic între pacienții cu același fond genetic. Aproximativ 90% din cazuri sunt sporadice (ocazionale) și, în multe cazuri, la apariție târzie. Există, de asemenea, date în creștere cu privire la tabloul clinic al anumitor mutații CVID. Având în vedere aspectul său clinic inițial, caracteristicile imune și fundalul genetic, se poate face, de asemenea, un prognostic prudent care poate susține efectuarea la timp a unei intervenții terapeutice, cum ar fi transplantul de celule stem hematopoietice. Mai mult, diagnosticul bazat pe NGS relevă mutații ale căror consecințe pot fi influențate de medicamentele dezvoltate în alte scopuri (de exemplu, în cazul unei mutații CTLA4, pacientul poate fi asimptomatic folosind proteina de fuziune CTLA-4 utilizată în reumatologie, abatacept).

Testarea de laborator constă în principal în determinarea nivelurilor serice de imunoglobulină, pot apărea alte anomalii de laborator în funcție de simptomele clinice. Deoarece răspunsul la vaccinuri este inadecvat datorită scăderii celulelor de memorie, este recomandabil să se determine nivelul anticorpilor formați după vaccinări (de exemplu, difterie, tetanos și anticorpi pneumococici). Determinarea subgrupurilor de limfocite (celule B, T și NK) este acum un test de diagnostic de bază. O evaluare detaliată nu ar trebui să omită o examinare medicală internă pentru a exclude deficiența secundară (secundară, dobândită) de anticorpi, precum și consecințele infecțiilor din trecut (de exemplu, studii imagistice pentru a detecta sinuzita cronică, bronhodilatația sau funcția respiratorie pentru a înregistra funcția pulmonară) .

O examinare suplimentară ar trebui efectuată în centrele în care, pe lângă imunodiagnosticarea detaliată, sunt disponibile opțiuni terapeutice (de exemplu, terapie regulată de substituție a imunoglobulinei) și pot fi oferite îngrijiri ambulatorii complete și, dacă este necesar, îngrijiri spitalicești.

Infecții (infecții)

Cea mai cunoscută formă clinică este așa-numita o formă infecțioasă care include aproximativ un sfert din pacienți. Datorită lipsei anticorpilor de protecție, tractul respirator superior și inferior și infecțiile intestinale sunt în fruntea clinicii. În multe cazuri, bronhodilatatoarele sunt deja prezente în momentul diagnosticului, deci este important să efectuați scanări CT toracice (tomografie computerizată) inițial și la intervale regulate.

Conform unui studiu de 4 decenii pe aproape cinci sute de pacienți, aproape toți pacienții (94%) au avut infecții recurente, dar 32% au avut doar complicații infecțioase. Numai în formele infecțioase, prognosticul este mai bun decât în alte forme ale bolii. Infecțiile respiratorii sunt cauzate în principal de viruși și bacterii capsulare, cu agenți patogeni enterici incluzând norovirus, Campylobacter jejuni, Salmonella, Giardia lamblia, Helicobacter pylori, citomegalovirus și Cryptosporidium.

Infecțiile intestinale cronice duc la malabsorbție și la pierderea crescută a proteinelor; acesta din urmă reduce în continuare nivelurile deja scăzute ale imunoglobulinei serice. Cu toate acestea, o proporție semnificativă a simptomelor intestinale nu sunt de origine infecțioasă.

Dacă infecțiile nu sunt însoțite de complicații și alte manifestări ale CVID, substituțiile de imunoglobulină aproape normale și cu doze mari pot furniza concentrații bazale de IgG aproape normale pentru a evita bronhodilatația sau alte complicații pulmonare, cu un prognostic excelent.

Simptome gastrointestinale

Aproximativ 40% dintre pacienți dezvoltă simptome gastro-intestinale și 15% dezvoltă boli intestinale cronice. Problemele neinfecțioase care afectează tractul intestinal prezintă dificultăți diagnostice și terapeutice semnificative și determină în mare măsură calitatea vieții pacienților. Aspectul care afectează tractul intestinal este deosebit de nefavorabil, deoarece deteriorarea mucoasei intestinale nu numai că reduce absorbția alimentelor, ci și inițiază pierderea imunoglobulinei. Sensibilitatea la gluten și boala inflamatorie a intestinului sunt frecvente și, în combinație cu CVID, adesea nu răspund la dietele convenționale sau la medicamente. Alte manifestări autoimune gastrointestinale pot include anemie pernicioasă (anemie pernicioasă), hepatită cronică activă și stenoză a căilor biliare (colangită sclerozantă). Aceste condiții sunt, de asemenea, favorabile dezvoltării cancerelor secundare.

Proliferarea limfoidelor, boli granulomatoase și autoimune

Proliferarea țesutului limfatic (limfoproliferarea) provoacă anomalii nu numai în organele abdominale (ficat, mărirea splinei, îngroșarea intestinală), ci și în alte regiuni ale corpului. Implicarea pulmonară merită o atenție specială nu numai datorită aspectului său insidios, ci și datorită progresului său rapid fără tratament. La pacientul adesea asimptomatic, o scanare imagistică a pieptului (CT) relevă modificări pulmonare extinse, semne clare de boală pulmonară interstițială (cicatrizarea țesuturilor dintre sacii aerieni) și formarea granulomului. Granulomul este o reacție celulară în care organismul încearcă să distrugă anumite antigene pe care le recunoaște ca străine înconjurându-le cu fagocite. Pe lângă plămâni, leziunile granulomatoase sunt frecvente la nivelul ganglionilor limfatici, splinei, ficatului și intestinelor, dar pot apărea și în orice organ, cum ar fi sistemul nervos central, ochiul și pielea și sunt uneori dificil de distins de alte procesele bolii. Originea bolii nu este clară, agentul patogen este rar detectat. Prezența lor sugerează o tulburare imunoreglatorie și este adesea asociată cu manifestări autoimune.

Din păcate, în astfel de cazuri, evoluția bolii este mult mai imprevizibilă, iar supraviețuirea este cu atât mai nefavorabilă cu substituirea adecvată a imunoglobulinei. Cu toate acestea, se pot obține rezultate foarte bune cu rituximab (anticorp anti-CD20).

Alte simptome autoimune și tumori maligne

Datorită reglării imune, fenomenele autoimune sunt foarte frecvente în imunodeficiențele primare. CVID nu este o excepție, deoarece incidența autoimunității este de aproximativ 29-50%, conform mai multor studii. Cele mai frecvente tulburări hematologice (anemie hemolitică autoimună * sau citopenii * cum ar fi imun-trombocitopenia/ITP/sau neutropenia *) sunt foarte frecvente în sine, ca prim simptom al bolii. ITP singur apare la 6-14% dintre pacienți în cursul bolii.

Alte manifestări autoimune variază de la leziuni mai ușoare, cum ar fi pete sau chelie totală (alopecie) sau dezvoltarea de pete pigmentate (vitiligo) la boli autoimune ale întregului corp (sistemice). Patogeneza autoimunității nu a fost încă pe deplin elucidată, dar din ce în ce mai multe cazuri găsim mecanismul principal.

Incidența cancerului în CVID este, de asemenea, mai mare decât în populația sănătoasă. Sensibilitatea crescută a tumorii poate fi atribuită mai multor factori, dintre care unii se datorează funcției imune modificate a organismului, iar unii dintre aceștia sunt inseparabili de inflamația cauzată de infecțiile cronice (de exemplu, infecția cronică cu Helicobacter, gastrita atrofică * etc.).

Cele mai frecvente tumori sunt cancerul gastric (carcinom) și limfoamele cu celule B non-Hodgkin; incidența acestora din urmă în diferite studii este cuprinsă între 6-13%. Uneori, limfomul este prima manifestare a CVID. În unele cazuri de limfom, transplantul de măduvă osoasă (autolog) cu propriile celule ale măduvei osoase este rar efectuat și (alogen) cu celulele măduvei osoase ale unei alte persoane, dacă limfomul o justifică. În acest din urmă caz, fundalul genetic al imunodeficienței este, de asemenea, corectat.

Tratamentul CVID este în primul rând utilizarea medicamentelor imunosupresoare în cazul înlocuirii imunoglobulinei pe tot parcursul vieții, infecțiilor și în cazul fenomenelor autoimune și formării granulomului.

Nu numai că tratamentul prezintă numeroase dificultăți în ceea ce privește răspunsul terapeutic, dar și medicamentul imunosupresor necesar - și adesea de lungă durată - la pacienții imunocompromiși crește și mai mult susceptibilitatea la infecții, care ar trebui evitată mai ales la acești pacienți.

Cu preparatele de imunoglobulină intravenoasă (IVIG) administrate la fiecare 3-4 săptămâni, nivelurile serice de IgG pot fi rapid normalizate. Numeroase studii au arătat că IVIG cu doze mari poate reduce frecvența infecțiilor și numărul de zile petrecute în spital, poate îmbunătăți funcția pulmonară, poate subția căile respiratorii superioare și poate iniția și îmbunătăți dezvoltarea și bunăstarea copiilor cu imunodeficiență primară. Cu toate acestea, leziunile pulmonare cronice care s-au dezvoltat deja și sunt clar vizibile în studiile imagistice (de exemplu, cu raze X, CT) pot fi rareori afectate de tratamentul IVIG.

Doza de IVIG trebuie ajustată pentru a obține o concentrație serică de IgG (concentrație în vale) de cel puțin 5 g/l. Experiența a arătat că peste această limită, incidența infecțiilor este semnificativ redusă și infecțiile mai grave pot fi evitate. Doza medie lunară de IgG este de 300-800 mg/kg. Efectele secundare frecvente cauzate de IVIG pot fi reduse prin utilizarea subcutanată (sub piele) a imunoglobulinelor. Spectrul efectelor secundare ale perfuziilor subcutanate administrate săptămânal de pacient este mai favorabil, infuziile mai frecvente asigurând niveluri de IgG mai uniforme, care pot fi benefice în prevenirea infecțiilor. Deși terapia de substituție cu imunoglobulină reduce numărul de infecții, aceasta joacă un rol minor în tratamentul și prevenirea anomaliilor rezultate din dereglarea imunității (boli pulmonare avansate, tulburări gastrointestinale și granulomatoase, autoimunitate și cancer).

Infecțiile la pacienții cu CVID au, de obicei, dificultăți de vindecare fără antibioterapie, astfel încât tratamentul antibiotic în timp util și cu doze adecvate este esențial. Speranța de viață a pacienților este, în principiu, determinată de data inițierii tratamentului adecvat. Pentru a face acest lucru, diagnosticul trebuie pus rapid și, dacă este necesar, utilizând specimene intervenționale (invazive). Producția de anticorpi la pacienții cu imunodeficiență primară este incertă, iar anticorpii introduși în timpul înlocuirii imunoglobulinei sunt perturbatoare, de aceea se recomandă diagnosticul bazat pe detectarea directă a agentului patogen. Prelucrarea microbiologică a hemoculturilor și a probelor din siturile sterile ajută la identificarea agentului patogen.

În tratamentul imunosupresor al complicațiilor autoimune și granulomatoase, steroidul este pe primul loc, totuși, datorită efectelor sale secundare, se recomandă utilizarea acestuia cât mai scurt timp posibil și în doza cea mai mică necesară. Alternativ, azatioprina și mai mulți agenți imunosupresori mai noi (de exemplu, micofenolat de mofetil, ciclosporină A, rituximab etc.) pot fi folosiți. Odată cu răspândirea NGS, găsim din ce în ce mai multe modificări genetice în fundalul CVID care pot fi tratate cu terapie medicamentoasă țintită. Transplantul de celule stem hematopoietice autologe sau alogene poate fi utilizat în forme severe de deteriorare rapidă a tumorilor maligne hematologice, acestea din urmă corectând cauza genetică a imunodeficienței primare.

dr habil. Dr. Gergely Kriván

Spitalul Central South-Pest - Institutul Național de Hematologie și Boli Infecțioase

Articole similare

Limfoamele copilăriei

O tumoare, sau cu alte cuvinte o tumoare, este de fapt un set de celule care proliferează fără control, care se pot detașa de tumoare și adera la alte părți ale corpului, creând metastaze și metastaze.

Tumori ale țesuturilor moi în copilărie

Grupul de sarcoame ale țesuturilor moi include o serie de malignități diferite care pot proveni din mușchi, țesut conjunctiv, articulații, țesut nervos, țesut adipos. Sarcoamele țesuturilor moi provin din celulele stem imature ale țesuturilor moi.