Oportunități pentru tratamentul antiretroviral, - noi speranțe. Raport la XI. Conferința internațională SIDA privind rezultatele terapeutice cheie.

7-12 iulie. Motto-ul conferinței desfășurate între 2006 a fost „O lume, o speranță” și, într-adevăr, a fost timp de mulți ani conferința la care participanții au raportat opțiuni de tratament realiste și pline de speranță. Scott A. Hammer (Boston, SUA) a rezumat principalele constatări ale patogenezei HIV, terapiei antiretrovirale și măsurării încărcăturii virale în prezentarea sa plenară din prima zi. Studiile clinice mari au demonstrat în mod clar avantajul terapiilor analogice combinate nucleozidice față de monoterapie, care s-a dovedit și în supraviețuirea pacientului. Cu toate acestea, el a subliniat că „moleculele anului” sunt inhibitori (aspartil) proteazici (IP), care sunt exemple excelente de proiectare moleculară atentă și au făcut progrese semnificative în înțelegerea mai bună a patogenezei HIV și în același timp reducerea replicării HIV și CD4 s-ar putea realiza o creștere a numărului de celule, la care nu ne puteam aștepta înainte. Posibilitatea unei posibile eradicări a virusului a devenit, de asemenea, apropiată ipotetic. Desigur, acest lucru poate fi, de asemenea, exces de optimism, dar, în opinia sa, evidențiază în mod clar importanța dezvoltării medicamentelor și a tratamentelor raționale, dar agresive.

Aspecte clinice ale patogenezei HIV:

David Ho (Aaron Diamond AIDS Research Center, SUA) a susținut o prezentare plenară cu privire la dinamica HIV, ceea ce înseamnă că 99% din viremie este reprodusă la fiecare două zile, jumătate din virioni dispar din circulație mai repede de 6 ore, iar jumătate- viața celulelor active care produc virusuri 1, 6 zile. Aceasta înseamnă reproducerea a 10 miliarde de viruși pe zi. Semnificația clinică a încărcăturii virale este susținută de date care arată că la aproximativ nouă luni de la infecția cu HIV apare un punct de referință, pentru care virusul în sine și sistemul imunitar al organismului infectat sunt responsabile în comun. Cantitatea de virus plasmatic măsurată în acest moment este prognostică, și anume, cu cât este mai mare cantitatea de virus, cu atât este mai mare probabilitatea de progresie rapidă a bolii HIV, cu atât este mai mică cu atât progresia este mai lentă. Conform datelor sale, într-un grup de studiu, cu o încărcătură virală mai mare de 36.300 de copii virale/ml, probabilitatea progresiei SIDA în termen de 5 ani este de 62%, în timp ce cu o sarcină virală sub 4530, probabilitatea este de numai 8%. Aceste date sunt independente de numărul de celule CD4 + măsurate în acest moment. În lumina tuturor acestor date, măsurarea nivelurilor de virus plasmatic este un instrument de prognostic foarte eficient în mâinile clinicianului.

Compuși și medicamente antiretrovirale mai noi în lumina studiilor clinice.

1. Inhibitori ai nucleozidelor revers transcriptazei.

În acest grup au fost adăugați încă doi analogi NRTI, lamivudină, 3TC, Epivir (Glaxo Wellcome) și stavudină, d4T, Zerit, au fost înregistrate în SUA, dintre care 3TC este deja disponibil, d4T va fi disponibil și la sfârșitul acestui an) . un nou analog al purinei într-un studiu de fază II este 1592U82, care este în prezent în curs de studii de creștere a dozei.

Studiul clinic Delta, care a fost primul care a demonstrat că combinațiile de NRTI (atât ZDV/DDC, cât și ZDV/DDI) au fost clinice și de supraviețuire superioare monoterapiei ZDV, cu toate acestea, rareori rezistența DDC sau DDI (Diane Descamps, Bichat, Franța) . În paralel, odată cu apariția mutanților rezistenți, sarcina virală plasmatică a crescut. Au fost raportate combinații mai noi de NRTI pe lângă deja cunoscutele ZDV/DDC, ZDV/DDI și ZDV/3TC. DDI/d4T și d4T/3TC par cele mai promițătoare. De asemenea, sa demonstrat că combinația de DDI/hidroxiluree este limitată. Unele centre GP au raportat o reducere semnificativă a replicării virale în studiile pe termen scurt, în plus față de administrarea concomitentă a spectrului NRTI complet (ZDV/DDC/DDI/3TC/d4T).

2. Inhibitori de protează.

(Aspartil) proteaza este una dintre cele patru enzime codificate pentru HIV care ar putea fi o țintă potențială pentru terapia antiretrovirală. Poliproteinele gag și gag-pol sintetizate în timpul traducerii virale sunt clivate de această enzimă în structură funcțională și proteine enzimatice (p17, p24, p7, p6, protează, transcriptază inversă, ribonuclează și integrază). Dacă acest pas nu se produce, HIV imatur care se formează nu este infecțios. Sinteza compușilor care inhibă situsul de legare activă a proteazei a început în urmă cu aproximativ cinci ani și primele rezultate ale utilizării lor clinice au fost raportate acum în detaliu. Cei mai bine studiați compuși au devenit acum medicamente. Acestea sunt: saquinavir, SQV, Invirase (Roche); ritonavir, RTV, Norvir (Abbott); și indinavir, IDV, Crixivan (MSD).

SQV este cel mai bine testat PI, cu biodisponibilitate scăzută (4%), legare puternică de proteinele plasmatice (98%), toxicitate scăzută și debut relativ lent de rezistență. Au fost efectuate două mari studii clinice, unul cu ACTG 229 și celălalt cu SV14604 european (acesta din urmă este încă în desfășurare, iar departamentul nostru face parte, de asemenea, din studiu). SQV a fost cel mai eficient la o doză de 3 x 600 mg în combinație cu ZDV și DDC. Într-un studiu de cel puțin 48 de săptămâni, numărul mediu de celule CD4 + a crescut cu 33 celule/ml, iar încărcătura virală plasmatică a scăzut constant (0,74 - 0,23 log10) la pacienții care au fost tratați anterior cu ZDV. A fost studiat ca monoterapie la o doză de 3-6 x 1200 mg, în aceasta din urmă s-a constatat o creștere medie de 100 de celule/m l CD4 + timp de 24 de săptămâni.

Studiile clinice ale RTV sunt încă în desfășurare, comparativ cu SQV, biodisponibilitatea sa este mai bună (60-70%), este, de asemenea, puternic legată de proteinele plasmatice, iar efectele sale secundare includ greață și parestezie periorală. Potrivit lui Sven Danner (Academic Medical Center) și Christine Katlama (Spitalul Pitie-Salpetriere, Franța), s-a observat o creștere a CD4 + de 100 până la 160 celule/ml cu 2 x 600 mg RTV în combinație cu combinația de nucleozide ZDV/DDC iar încărcătura virală plasmatică medie a fost de 2,4 scăzută cu log10. Se leagă semnificativ de citocromul p450 (CYP-3A4) și, prin urmare, modifică metabolismul multor medicamente. Rezistența a fost detectată, cu toate acestea, profilul său este diferit de cel al SQV. În combinație cu SQV, crește nivelul plasmatic și poate fi utilizat în combinație cu IP.

IDV, la fel ca IP activ ca RTV, are o biodisponibilitate mai mică, dar este mai puțin legat de proteinele plasmatice, rezultând concentrații mai mari în țesuturi și în sistemul nervos central, formarea calculilor renali fiind unul dintre efectele sale secundare. Atunci când este utilizată ca monoterapie, rezistența se dezvoltă relativ rapid, similar cu cea a RTV. Michael Saag (University of Alabama, SUA) a raportat că IDV (3 x 800 mg) adăugat la combinația de nucleozide ZDV/3TC a crescut permanent numărul CD4 + și a redus încărcătura virală plasmatică cu aproximativ o sutime.

Alți compuși: Nelfinavir, NFV, Viracept (Agouron), PI non-peptidică, potență similară cu cele anterioare, în prezent într-un studiu clinic de fază III. Vx-478 Ventex (Glaxo Wellcome) Evaluarea fazei I/II finalizată, încep studiile de fază III. KNI 272 și KNI 241: derivați de alofenilnorstatină pe bază de peptide într-un studiu preclinic. Derivații dihidroxicomarinei, care sunt deja considerați a treia generație în acest grup, compusul principal este U140690. Prima generație nu a fost suficient de eficientă, compușii din a doua generație au fost hepatotoxici într-un studiu de fază umană 1/2.

3. Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei.

Inhibitorii non-nucleozidici de transcriptază inversă (NNRTI) reprezintă o clasă specială de inhibare a replicării HIV și au fost dezvoltați pentru prima dată înainte de 1990, dar studiile inițiale in vitro și clinice au arătat că rezistența lor mutanții se dezvoltă extrem de rapid în câteva zile dezvoltarea și investigația au fost retrogradate în plan secund. Compușii aparțin diferitelor grupuri chimice, au în comun faptul că sunt eficienți numai împotriva HIV-1 și inhibă direct enzima transcriptazei inverse fără fosforilare, nu sunt în mod natural încorporați în catena de ADN rezultată. Compuși relativ atoxici, cel mai frecvent efect secundar al acestora este erupția cutanată, care în majoritatea cazurilor este temporară și nu exclude tratamentul suplimentar. Studiile de atunci au arătat că, chiar și atunci când este utilizat ca monoterapie, un anumit grup de pacienți nu dezvoltă rezistență și efectul antiretroviral este menținut o perioadă lungă de timp. David Cooper a rezumat rezultatele studiilor clinice cu compuși din acest grup. Au fost efectuate studii clinice la pacienți simptomatici infectați cu HIV cu număr de celule CD4 +