Relația dintre mamă și făt.

O regiune privilegiată imunologic este o parte a corpului în care țesutul transplantat nu provoacă un răspuns imun. De mult timp se știe că există diferențe semnificative între anumite sisteme de organe, organe și țesuturi în ceea ce privește stabilirea contactului cu sistemul imunitar și „accesibilitatea” la celulele sistemului imunitar. Astfel, toleranța orală indică faptul că anumite antigene pot provoca toleranță atunci când sunt administrate pe cale orală, în contact cu sistemul imunitar prin tractul intestinal și altfel (de exemplu, în fluxul sanguin). De asemenea, se știe de mult timp că anumite organe și țesuturi ale corpului, cum ar fi creierul, ovarele, testiculele, prostata, uterul și placenta în timpul sarcinii, camera anterioară a ochilor, corneea și irisul, foliculii de păr, cartilajul, ficatul, cortexul suprarenal și tumorile corpului se comportă diferit în timpul reacțiilor de respingere în comparație cu alte țesuturi. Prin urmare, aceste organe sunt numite și protejate imunologic. Comportamentul imunologic diferit al ochiului este bine demonstrat de faptul că alogrefele corneene aderă cu aproximativ 90% probabilitate chiar și fără utilizarea terapiei imunosupresoare, în timp ce implantarea aceluiași țesut în piele are ca rezultat respingerea imediată.

mamă

Protecția imunologică a fătului

Jumătate din antigenele fetale sunt de origine paternă, deci fătul este o alogrefă pentru sistemul imunitar al mamei (așa cum a fost descris de Medawar încă din 1953) și, prin urmare, ar fi de așteptat să dezvolte o reacție de respingere. circumstanțe.sistemul imunitar al mamei nu recunoaște cu adevărat fătul ca structură proprie. Ca semn al acestui fapt, anticorpii care reacționează cu antigene paterne sunt detectați la 20% dintre femeile care au născut o dată și la 40-60% dintre femeile care au născut de mai multe ori (multipara), dar acești anticorpi nu amenință fătul .

S-a demonstrat că se dezvoltă o interacțiune imunologică între mamă și făt, ceea ce creează un mediu imunologic care asigură supraviețuirea fătului. Se poate spune, de asemenea, că activarea sistemului imunitar este o condiție prealabilă pentru supraviețuirea sarcinii și tocmai întreruperea recunoașterii antigenelor fetale poate duce la întreruperea sarcinii. Deși nu sunt cunoscute încă toate detaliile mecanismului imunologic complex care protejează fătul, este sigur că mai mulți factori joacă un rol în supraviețuirea sarcinii. Astfel, un motiv al „toleranței” fetale este că se dezvoltă în protecția unui țesut rezistent la mecanismele efectoare citotoxice, trofoblastul. Pe de altă parte, producția activă de citokine are ca rezultat imunosupresia locală, așa cum este indicat de predominanța citokinelor direcționate către Th2. Reglarea de către celulele Treg va juca, de asemenea, un rol în acest sens.

Se știe că fătul nu intră în contact direct cu țesuturile materne: în placenta umană, trofoblastul de origine embrionară formează interfața la care se poate dezvolta această conexiune. Această suprafață la om în a 20-a săptămână de sarcină este de aproximativ 15m2. Ovulul fertilizat este înglobat în mucoasa endometrială transformată într-un decidiu capabil să primească embrionul și, după diviziune multiplă, se formează un blastocist, al cărui strat exterior este format din trofoblasti. Din exterior, un sinciotrofoblast multinucleat, sub care un citotrofoblast mononuclear, acoperă vilozitățile corionice ale placentei, între care circulă sângele matern la intervale. Celulele citotrofoblaste invazive invadează decidiumul, unde intră în contact cu limfocitele de foioase. Astfel, aceste celule sunt în contact constant cu sistemul imunitar matern în timpul sarcinii și prezintă antigene fetale, pe de altă parte, aici au loc și mecanisme efectoare antifetale materne.

Apariția moleculelor MHC pe celulele placentare

O caracteristică a trofoblastelor este că, deși moleculele HLA-A, -B, -C, -E și G pot fi detectate la nivel transcripțional, sunt incluse doar HLA-E, HLA-G și cantități mici de molecule HLA C. Spre deosebire de moleculele MHC polimorfe neexprimate, polimorfismele cu antigene HLA-G și -E cu greutate moleculară mai mică sunt limitate și nu conțin alodeterminanti paterni sau materni. Din câte știm, HLA-G joacă un rol important în relația imunologică dintre făt și mamă, dovadă fiind faptul că trofoblastul nu este sensibil la efectele citotoxice ale celulelor NK și Tc, iar această rezistență este mediată de Antigen HLA-G. Este, de asemenea, o formă solubilă cunoscută de HLA-G (sHLA-G), care, potrivit unor date, joacă un rol cheie în implantarea fetală. Acest lucru este indicat, printre altele, de faptul că nivelurile de sHLA-G sunt semnificativ reduse în cazul avortului spontan precoce și că inseminarea artificială duce doar la o sarcină de succes la embrionii care secretă sHLA-G. Se leagă de receptorii inhibitori ai HLA-G; ambele forme legate de membrană și solubile inhibă citotoxicitatea celulelor NK, proliferarea alogenă a celulelor T și citotoxicitatea celulelor T specifice antigenului.

În absența antigenelor HLA polimorfe clasice, antigenele prezente pe trofoblast nu pot fi recunoscute de celulele T α/β. Cu toate acestea, celulele T γ/δ sunt adecvate pentru recunoașterea antigenelor atipice MHC sau a antigenelor prezentate fără MHC. Astfel, este destul de probabil ca HLA-G să joace, de asemenea, o funcție de prezentare a antigenului în interacțiunea cu celulele γ/δ T. Se știe, de asemenea, că numărul de celule T γ/δ în foioase (precum și în sângele periferic al femeilor însărcinate) crește semnificativ. În sângele periferic, celulele T γ/δ exprimă TCR Vγ9/Vδ2, spre deosebire de cele găsite în decidia, care poartă lanțul Vδ1. Fosta subpopulație aparține funcțional categoriei Th1, în timp ce cea din urmă aparține categoriei Th2. Celulele V δ2 + citotoxice potențial își folosesc receptorii CD94/NKG2A pentru a transmite semnale inhibitoare pentru a recunoaște moleculele HLA-E din celulele trofoblaste, rezultând inhibarea producției de citokine Th1. Astfel, se poate presupune că legarea HLA-E a limfocitelor potențial citotoxice Vδ2 + în timpul sarcinii sănătoase inhibă citotoxicitatea și protejează astfel trofoblastul împotriva mecanismelor efectoare citotoxice.

Apariția subpopulațiilor de celule T în timpul sarcinii

Aspectul subpopulațiilor de celule T se modifică în timpul sarcinii. Sarcina este caracterizată ca un „fenomen Th2” și o scădere a nivelului de citokine Th1 (IFNγ, TNFα) este considerată benefică pentru retenția fetală. Există mai multe dovezi că o schimbare a raportului Th1-Th2 afectează soarta fetală:

- Administrarea de citokine Th1 pune capăt sarcinii șoarecilor.

- IFN-γ activează celulele Tc și NK, care pot deteriora trofoblastul; inhibă producția de GM-CSF, care promovează creșterea trofoblastelor, precum și proliferarea celulelor Th2 (prin care acestea din urmă produc celule Ig).

- TNFα inhibă proliferarea trofoblastelor in vitro și duce la avort la șoareci.

- La 3 luni de sarcină, proporția de citokine Th1-Th2 la om scade comparativ cu femeile care nu sunt însărcinate și se dezvoltă supraponderalitatea Th2.

- Tratamentul cu TNFα inhibă proliferarea trofoblastelor.

Datorită schimbării echilibrului citokinelor în direcția Th2, formarea anticorpilor este crescută și răspunsul celular este redus. Ameliorarea tranzitorie a unor boli autoimune în timpul sarcinii poate fi, de asemenea, asociată cu modificări ale echilibrului citokinelor. Toate acestea sugerează că dezvoltarea fătului depinde în mare măsură de echilibrul producției de citokine: producția de citokine modificate Th2 are un efect pozitiv, în timp ce supraponderalitatea Th1 are un efect negativ asupra rezultatului sarcinii.

Celulele Treg, care apar în număr mic atât în ​​circulație, cât și în decidee, dar, de asemenea, influențează în mod eficient funcția altor celule prin producția lor activă de citokine, pot juca, de asemenea, un rol în crearea unui microambient potrivit. În timpul unei sarcini normale, numărul acestora crește, dar scade în timpul unui avort spontan. La șoareci, avortul spontan poate fi prevenit prin introducerea de celule T reglatoare.

Celule NK de foioase

Celulele NK de foioase reglementate de hormoni (NK uterin, uNK) joacă un rol important în implantarea și menținerea sarcinii timpurii în general. Celulele NK de foioase diferă de celulele NK periferice atât în ​​fenotip cât și în funcție. Aceste celule proliferează la om în timpul fazei luteale și mai târziu la joncțiunea trofoblastului și decidua. Aceștia joacă un rol în reglarea invaziei trofoblastelor și, prin producția lor de citokine, contribuie la dezvoltarea vaselor de sânge placentare și la crearea unui mediu fetal favorabil pentru făt, având în același timp instrumentele de control al infecțiilor intrauterine. Ele stochează cantități mari de perforină și granzyme în granulele lor, dar nu se degradează în timpul unei sarcini normale.

Creșterea activității NK promovează avortul. Mecanismele dependente de celula NK sunt implicate în detașarea placentei de peretele uterin, iar TNFα produs de celulele NK crește producția de prostaglandine și astfel influențează apariția travaliului (sau avortului spontan).

Există mai mulți receptori pe suprafața celulelor NK de foioase care interacționează cu moleculele HLA-G și HLA-E de pe trofoblast. Moleculele HLA-E, prin legarea la receptorii NK de tip lectină CD94/NKG2A care inhibă mecanismul distructiv, inhibă efectul de distrugere a trofoblastelor celulelor NK. Există, de asemenea, dovezi că moleculele HLA-G și HLA-E din celulele trofoblaste influențează producția de citokine a celulelor uNK și, astfel, raportul Th1-Th2.

Rolul factorului de blocare indus de progesteron (PIBF)

Efectul efectelor hormonale legate de sarcină asupra reglării imune afectează și relația mamă-făt. Dintre hormonii produși în cantități crescute în timpul sarcinii, se știe că progesteronul are efecte nu numai specifice gonadelor, ci și imunomodulatoare. Receptorii care leagă progesteronul (PR) sunt foarte exprimați asupra limfocitelor și funcția lor este crescută semnificativ în timpul sarcinii. Stimularea limfocitelor indusă de aloantigenele celulelor fetale poate juca un rol în expresia crescută a PR. Legarea progesteronului la PR induce formarea unei molecule de reglare importante, PIBF (Progesterone-Induced Blocking Factor), al cărui efect imunomodulator este atribuit, printre altele, promovării producției de citokine Th2 favorabile sarcinii și reducerii citotoxicității celulelor NK. Producția de PIBF începe la începutul sarcinii, crește în concentrație pe măsură ce gestația progresează și apoi scade imediat înainte de naștere. Deficiența sa este asociată cu o creștere a activității NK și o întrerupere consecventă a sarcinii.