BOLI AUTOIMUNALE TIROIDE Dr. Mária Telkes

Recomandați documente

BOLILE TIROIDEI AUTOIMUNE 2017.05.18. Dr. Mária Telkes

Ce este autoimunitatea? 

Datorită reglării imune anormale, celulele sistemului imunitar își recunosc propriile celule și părțile antigenice (epitopi) ca fiind străine.

În funcție de măsura în care epitopii sunt comuni 

Este un proces sistemic care afectează o parte semnificativă a corpului

Boli autoimune specifice organelor localizate la anumite organe

Hakaru Hashimoto circa 1912

Tiroidita Hashimoto -1912 Berlin Hakaru Hashimoto struma lymphomatosa prima descriere

Insuficiență tiroidiană primară (probabil tiroidita Hashimoto în stadiu final)

Relația dintre sarcină și tiroidită-tiroidită postpartum

Roitt și colegii săi au descris prezența autoanticorpilor în tiroidita lui Hashimoto (Lancet) în 1956.

Boala Graves - În 1835, medicul irlandez Robert Graves a descris această formă de hipertiroidism

Robert James Graves, președintele Colegiului Regal al Medicilor din Irlanda

Principalele tipuri de afecțiuni ale autoimunității tiroidiene

Hipotiroidism normal sau subclinic

Normal sau hipotiroidism

Tiroglobulină puternic pozitivă și autoanticorpi TPO

Tiroidita tăcută; Tiroidita postpartum

Hipertiroidism tranzitor și/sau hipotiroidism

Progresează spre hipotiroidism permanent

Oftalmopatie, anticorpi stimulatori Ei reprezintă 5-10% din bolile autoimune specifice organelor ! Endocrinologie: ediția a 7-a pentru adulți și copii Elsevier

Incidența autoimunității tiroidiene în hipotiroidism (rezumatul studiilor din 1950 până în 2012)

Incidența și prevalența autoimunității tiroidiene Donald S.A. și colab. Endocrine (2012) 42: 252-265 Recenzie

Incidența autoimunității tiroidiene-hipotiroidismului Apariție specifică vârstei

Incidența și prevalența autoimunității tiroidiene Donald S.A. și colab. Endocrine (2012) 42: 252-265 Recenzie

Epidemiologia subtipurilor de hipotiroidism în Danemarca Allan Carlé și colab. European Journal of Endocrinology (2006) 15421-28

Apariția autoimunității tiroidiene în boala Graves

Incidența și prevalența autoimunității tiroidiene Donald S.A. și colab. Endocrine (2012) 42: 252-265 Recenzie

Autoantigenele și caracteristicile acestora implicate în autoimunitate

Receptor hormonal stimulator tiroidian (TSH-R)

NIS (simporter de iodură de sodiu), pendrin

Primele trei molecule glicozilate complexe proteice suferă o modificare post-translațională esențială pentru funcționare, care are legătură cu autoimunitatea Sandra M. McLachan și Basil Raport: Ruperea toleranței la antigenii tiroidieni: Concepte schimbătoare în autoimunitatea tiroidiană 2014 The Endocrine Society

Tiroglobulina este cea mai mare dimensiune și concentrație de autoantigen în glanda tiroidă

O moleculă de proteină solubilă formată din două lanțuri de monomeri de 330 kDa (glicoproteină homodimerică) sintetizate de celulele foliculului tiroidian

Este depozitat în coloid în acinele formate de foliculi și suferă iodare

În molecula Tg, hormonii tiroidieni sunt produși și iodul este stocat

Cantități mici intră în circulație din foliculi sub formă neiodată prin exocitoză directă, prin urmare Tg poate fi detectat în serul persoanelor sănătoase la o concentrație de 3-40 ng/ml

Gena tiroglobulinei:  secvența sa completă este cunoscută  gena Tg este localizată pe cromozomul 8  TSH joacă un rol crucial în transcrierea sa

2 regiuni epitop majore și 39 minore au fost identificate pe suprafața moleculei de care se leagă diferit autoanticorpii

Caracteristicile anticorpilor împotriva Tg (Tg-Ab):  

nu activează sistemul complementului, aparțin subclasei IgG, efectul lor citotoxic este legat de citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi

Iodarea Tg poate modifica modelele de legare a epitopului, rezultând o configurație moleculară diversă

Iodarea Tg determină o modificare a formei moleculei și, astfel, o modificare a epitopilor antigenici (polimorfism)

Modificări post-traducătoare ale Tg:    

Glicozilare Iodare - o funcție de alimentare cu iod Fosforilare Sulfatare

Polimorfismele genetice ale Tg și MHC (complex major de histocompatibilitate) joacă un rol important în formarea procesului autoimun

764 aminoacizi glicoproteina, aparține familiei receptorilor de tip Gprotein, este legată de receptorii pentru LH, FSH și alți hormoni

Se găsește în primul rând în celulele tiroidiene, dar apare și în alte celule: adipocite, fibroblaste, celule osoase

Gena care codifică receptorul TSH este localizată pe banda 1 a regiunii 3 a brațului lung al cromozomului 14

Receptorul TSH are două subunități:  Subunitate A extracelulară  Subunitate Transmembrana B

Porțiunea extracelulară a receptorului TSH este capabilă să se detașeze și să formeze o formă solubilă

Acest receptor TSH solubil poate lega, de asemenea, TSH și anticorpul anti-TSH-R

Anticorpul împotriva TSH sau TSH-R activează celula, producând AMPc crescut, care poate fi determinat

Scindarea ectodomeniului nu apare la receptorii LH și FSH, care sunt strâns legați de receptorul TSH. Receptorii gonadotropinei nu dezvoltă autoimunitate.

Tipuri de anticorpi împotriva TSH-R 

Anticorpul stimulator se leagă de regiunea N-terminală a domeniului extracelular al TSAb și imită acțiunea TSH, provocând hipertiroidism, neafectat de feed-back

Blocarea anticorpului inhibă activarea TSH-R prin obstrucție sterică a TBAb cauzează hipotiroidism

Important: ambii anticorpi traversează placenta. provoacă hipo- sau hipertiroidie neonatală tranzitorie

Anticorpi neutri, semnificația lor funcțională nu a fost elucidată

Dr. Csaba Balázs: Doctor. Hetil.2012,153,1013-1022

Descris inițial ca un antigen microsomal, a fost identificat în 1985 ca TPO, o enzimă cheie în sinteza T3 și T4

107 kDa greutate moleculară, 933 aminoacizi glicoproteină globulară asociată cu membrană mare cu grupa protetică hem

Hemul este important pentru activitatea enzimatică, dar nu joacă un rol în antigenicitate

Prezent pe suprafața apicală a celulelor foliculare tiroidiene și în citoplasmă ca dimer, joacă un rol crucial în iodarea moleculei Tg

Gena TPO este localizată pe brațul scurt al cromozomului 2 și se cunoaște secvența sa completă

Un antigen de suprafață celulară implicat în citotoxicitatea mediată de celule

Se știe că unii anticorpi împotriva TPO sunt direct citotoxici, în timp ce alții sunt inhibați de activitatea enzimei.

Pacienții sunt adesea pozitivi pentru anticorpi atât împotriva hTg, cât și a TPO datorită prezenței unei regiuni epitop comune în ambele molecule.

Autoanticorpii serici ai TPO au o afinitate mare pentru regiunea imunodominantă a moleculei TPO intacte

Anticorpul aparține subclasei IgG și are proprietăți de legare a complementului

Dr. Csaba Balázs: Doctor. Hetil.2012,153,1013-1022

Epitopii reactivi cu celule B multiple sunt prezenți pe TPO uman, diferite antiseruri recunosc diferite forme de antigen

Acești epitopi sunt, probabil, determinați genetic și stabili la toți pacienții

NIS: Simporter Na/I, poate juca un rol în patogeneza AIT, modificarea modelului său de expresie (boala Graves, tiroidita Hashimoto)

Semnificația tiroiditei autoimune (AT)

Tiroidita lui Hashimoto-struma limfomatoasă Tiroidita atrofică-tiroida ușor sau mai mică decât media Tiroidita tăcută- fără semne clinice

AT apare adesea într-o formă subclinică, manifestată ulterior prin hipotiroidism manifest

Este semnificativ mai frecvent la femei decât la bărbați

3-17% dintre nașteri au prezentat tiroidită postpartum în lunile de după naștere

Tiroidita autoimună și hipotiroidismul în consecință stau la baza infertilității, tulburărilor menstruale

Dr. Csaba Balázs: Doctor. Hetil.2012,153,1013-1022

Depistarea precoce a bolii este importantă, deoarece există un risc semnificativ de boală cardiacă ischemică chiar și sub formă subclinică !

AT etiologie-factori genetici 

formă rară de mutație a tiroiditei autoimune a genei regulatorului imun (AIRE) IPEX (imunodisregulare, polendocrinoptie, enteroftie) - mutația genei FOXP3 legată de cromozomul X

rolul genelor majore complexe de histocompatibilitate   

Antigenul limfocitelor T citotoxice-4 (CTLA-4) esențial pentru dezvoltarea toleranței imune Unele alele (G49) ale genei CTLA-4 au o susceptibilitate crescută la boli autoimune

Gene specifice tiroidei: 

Creșterea HLADR3 postpartum în tiroidita Hashimoto și HLADR5 în tiroidita atrofică DR3, alelele DQ8 sunt sensibile la boală, alelele DR2, DR4 și DQ6 sunt rezistente

O genă susceptibilă la AT a fost găsită lângă locul genei Tg (cromozomul 8) (8q24) și s-a demonstrat, de asemenea, că mutațiile punctului Tg (SNP) individuale pot crește sensibilitatea la boală în diferite grade.

În plus față de fundalul genetic, factorii epigenetici și mecanismele necodificate în secvențele ADN sunt de asemenea importante în formarea procesului.

Istoricul genetic al bolii Basedow-Graves 

Expresia antigenelor MCH clasa II este îmbunătățită de TSH

IgG izolat de la pacienții cu BG stimulează celulele tiroidiene și crește, de asemenea, expresia HLA-DR

HLA DR3 este un marker mai bun al bolii BG decât B8-ul său asociat

AT etiologie- factori non-genetici Studiile epidemiologice au atras atenția 

Factori dietetici Rolul potențial predispozant al iodului, aportul de mai mult iod decât este necesar, determină modificări ale antigenicității, creșterea expresiei autoantigenului  Consumul de alcool - protector  Deficitul de vitamina D  Deficitul de seleniu 

Proteina plasmidică (YOP) responsabilă de virulența enteropatogenă Yersinia are un situs de legare TSH și proprietăți superantigenice, inițiind procesul autoimun la persoanele susceptibile genetic.

Alte infecții, infecție virală

Expunerea la radiații ambientale, doză mică, număr crescut de tiroidită autoimună după accidente de reactor

Diferite medicamente: litiu, amiodaronă, agenți antineoplazici

AT etiologie-substanțe chimice dăunătoare tiroidei disruptor chimic tiroidian TCD 

TCD-urile (dioxine, furani .) inhibă:      

Captarea iodului Producția de hormoni Conversia hormonilor (T4-T3) Transportul T4-T3 Activarea receptorului Defecțiunea hormonului

Diferite substanțe chimice se leagă de receptorii hormonilor tiroidieni, provocând efecte agoniste și antagoniste

Relația dintre cancerul tiroidian și autoimunitate?

Metode de detectare a autoanticorpilor

Precipitină simplă Hemaglutinare Imunofluorescență în țesutul tiroidian ELISA sau radioimunoanaliză mai sensibilă Imunoanaliză automată neizotopică competitivă sau necompetitivă

Testul receptorului TSH (testul TRAb sau testul TBII v TSH Binding Inhibition Immunoglobulin Test) Test biologic care utilizează o cultură celulară pentru a testa răspunsul biologic prin măsurarea AMPc - mai dificil din punct de vedere tehnic

Fixarea complementului Imunofluorescență pe țesutul tiroidian, aglutinare manuală Imunotest mai specific automatizat

Trasabilitate: Tg-Ab:  Calibrarea la standardul 65/93 Diferență mare între metode TPO: testele moderne moderne utilizează TPO purificat sau recombinant 

Deși calibrarea se efectuează pe același preparat standard NIBSC (Institutul Național pentru Standarde și Control Biologic) 66/387, există o diferență mare între metode.

Anticorp TSH-R: calibr Calibratorul NIBSC 90/672 este substanța de referință 

Test TRAb bazat pe anticorp monoclonal stimulator al tiroidei umane (M22)

CÂND ACESTI ANTICORPI TREBUIE MĂSURAȚI?

Prevalența estimată a anti-TPO depinde de: Sensibilitatea și specificitatea metodei utilizate  Factori etnici, geografici - aport adecvat de iod crește incidența anti-TPO  Conform studiilor populației 

11% țări europene:

Prevalența cu 6% este mai mare la femei decât la bărbați

Pozitivitatea anti-TPO se caracterizează prin: 

70-80% dintre pacienții cu boala Graves

100% dintre pacienții cu tiroidită Hashimoto, tiroidită postpartum

Incidența anti-TPO crește odată cu vârsta, la fel ca hipotiroidismul subclinic și manifest.

Prezența anti-TPO la persoanele clinice eutiroidiene prezice dezvoltarea hipotiroidismului manifest ulterior

Testele funcției tiroidiene Testarea hormonilor tiroidieni și a substanțelor conexe Revizuită ultima dată de Carol Spencer 2013

Aplicarea clinică a măsurării ANTI-TPO 

Testul cel mai sensibil pentru tiroidita autoimună, TPOAb este prima anomalie care apare în hipotiroidism din cauza tiroiditei Hashimoto,

Femeile gravide cu risc crescut de a dezvolta tiroidită postpartum la începutul sarcinii cu TPOAb

În cazul avorturilor spontane și a fertilizării in vitro nereușite

Amiodaronă, interferon alfa, interleukină-2, terapie cu litiu, deoarece acestea pot declanșa procesul autoimun

Nu este recomandat ca metodă de filtrare!

Testele funcției tiroidiene Testarea hormonilor tiroidieni și a substanțelor conexe Revizuită ultima dată de Carol Spencer 2013

Utilizarea clinică a anticorpilor TSH-R: 

Pentru a elucida cauza hipertiroidiei, pentru a prezice oftalmopatia Graves

Estimarea riscului de hipertiroidie neonatală la femeile cu boală Graves (transplacentară)

Distincția tiroiditei postpartum de tirotoxicoza postpartum în boala Graves

Hipertiroidism pentru prezicerea oftalmopatiei înainte de tratamentul cu radioiod

Testele funcției tiroidiene Testarea hormonilor tiroidieni și a substanțelor conexe Revizuită ultima dată de Carol Spencer 2013

Titrul anticorpilor TSH-R variază: Scade 

După introducerea terapiei tirostatice

După terapia cu iod radioactiv, poate 

Tiroidectomia subtotală sau aproape totală/totală urmată de îndepărtarea sursei de antigen

datorită secreției crescute de antigen în fluxul sanguin și prezenței celulelor care prezintă antigen

Diagnostic autoimun 2012 De Gruyter, Mathias Schott și colab. Boala tiroidiană autoimună

Utilizarea clinică a anticorpilor anti-tiroglobulină: 

Datorită specificității sale scăzute, TgAb nu are nicio semnificație clinică în diagnosticul tiroiditei autoimune, 11% din populația medie este pozitivă pentru TgAb.

Pozitivitatea anti-Tg apare la 20-30% dintre pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat, de aceea este necesar să se monitorizeze Tg în plus față de tiroidectomia totală după  

întrucât prezența TgAb interferează cu rezultatul măsurării Tg, în funcție de metodă, se măsoară o valoare falsă scăzută sau ridicată

Apariția TgAb sugerează prezența țesutului tiroidian ca marker tumoral de susținere

TgAb ca marker tumoral de susținere Sursă: Carole A. Spencer Utilizarea clinică a măsurării anticorpului tiroglobulinic (TgAb) pentru pacienții cu cancer diferențiat al tiroidei (DTC) J.Clin.End.Met 2011.96 (12): 3615-3627

TgAb median T1/2: aproximativ 10 săptămâni: După o scădere a perioadei postoperatorii timpurii, TgAb De novo poate apărea și ca răspuns la eliberarea Tg! TgAb poate crește, de asemenea, din cauza deteriorării țesutului tiroidian cauzat de terapia cu iod radioactiv. O modificare a concentrației TgAb în timp este mai importantă decât prezența sau aspectul său. Un factor de risc important pentru boala persistentă/recurentă !

Interferența TgAb cu măsurarea Tg 

Interferența TgAb la măsurarea Tg compromite semnificativ aplicabilitatea clinică a măsurării Tg în urmărirea clinică a pacienților cu DTC (detectarea recidivelor)

Conform orientărilor actuale, TgAb trebuie determinat din toate eșantioanele prezentate pentru testarea Tg.

Testul convențional de recuperare a Tg nu este recomandat!

Importanța cunoașterii autoanticorpilor anti - tiroidieni în timpul sarcinii

Hipertiroidismul apare de obicei la 0,2% din sarcini, de obicei boala Graves

Anticorpii TSH-R pot fi detectați (de obicei mai mari la începutul sarcinii)

Tirotoxicoza neonatală apare la 1% dintre nou-născuții mamelor active cu boala Graves (transfer transplacentar TsAb)

Măsurarea TSAb la mame bolnave de morminte la săptămâna 28 a sarcinii (săptămâna 22 conform unor recomandări) Testarea funcției tiroidiene Springer 2010 A.P. Weetman: Măsurarea autoanticorpului tiroidian

Importanța cunoașterii autoanticorpilor anti - tiroidieni în timpul sarcinii

Studiul NHANES III a arătat că 17% dintre femeile însărcinate au avut anti-TPO și 15,2% au avut anti-Tg.

Creșterea anticorpilor la femeile eutiroidiene reprezintă un risc crescut de 2 până la 4 ori mai mare de naștere prematură

Hipotiroidismul manifest poate fi dăunător atât mamei, cât și fătului, în special la mamele cu anticorpi pozitivi

Cu toate acestea, screening-ul general pentru anti-TPO înainte de sarcină nu este justificat

Gábor Speer Dr.: Semnificația funcției tiroidiene la femeile aflate la vârsta fertilă: infertilitate, sarcină și perioada post-partum Orv. Săptămânal, 2013 154 (51), 2017-2023

Nu autoanticorpii tiroidieni sunt monitorizați, ci pacientul cu boală tiroidiană autoimună, în primul rând parametrii funcției.