Hormonul anti-Müller ca moleculă cheie în testarea infertilității de laborator?

Prevalența infertilității feminine crește rapid odată cu vârsta, afectând una din trei femei cu vârste cuprinse între 35 și 39 de ani, dar multe amână să aibă primul lor copil, adesea peste vârsta de 35 de ani.

fundal

Amânarea datei divorțului la vârsta de 35 de ani sau chiar mai târziu pune o serie de dificultăți. La om, datorită caracteristicilor fiziologice, data optimă pentru întemeierea unei familii și nașterea primului copil este de 20-25. varsta intre varste. Potrivit unui sondaj din 2010 realizat de Oficiul Central de Statistică, vârsta mamelor la nașterea primului lor copil era încă de 23 de ani în 1994, crescând la 28 până în 2008, iar această tendință continuă (1). .

La o vârstă fragedă, prevalența infertilității feminine este neglijabilă (2) .

Examinarea de laborator a infertilității

Investigația este o sarcină complexă: munca comună a unui ginecolog și a unui endocrinolog. Pe partea feminină, cele mai frecvente cazuri sunt uterin (aderențe, miom, eventual cavitate uterină septică), anomalii tubare (infecție, sarcină ectopică și endometrioză) și disfuncție ovulatorie. (Tabelul 1). Clarificarea acestora este o sarcină ginecologică.

Tabelul 1. Distribuția cauzelor infertilității

Cauzele infertilității

Incidență (%)

Cauze feminine și comune

Cauze masculine și comune

Tabelul 2 oferă un scurt rezumat al sarcinilor și testelor de laborator care pot ajuta la determinarea cauzei infertilității (3). .

Masa 2. Examinarea de laborator a infertilității, pe baza protocolului profesional al Ministerului Sănătății.

Istorie și examinare fizică

- durata infertilității, antecedente obstetricale (contracepție, date menstruale, sarcini anterioare, avorturi, boli ginecologice, intervenții chirurgicale, infecții, medicamente, antecedente familiale)

- examinare fizică, înregistrarea greutății corporale, înălțime, semne de boală endocrină (zona zoster, creșterea crescută a părului etc.), examinarea sânului și a organelor genitale

Examenul funcțional al ovarelor

- Determinarea hormonului foliculostimulant (FSH) și a estradiolului din ser la începutul ciclului (zilele 2-4)

- Testul provocării cu citrat de clomifen,

- determinarea ciclului precoce al inhibinei B.,

- testul hormonului care eliberează gonadotropina (GnRH)

- examinarea numărului folicular secundar la începutul ciclului

- determinarea precoce a nivelului hormonal anti-Müller

Dovada ovulației

- niveluri serice de progesteron în fază luteală de cel puțin 3 ng/ml, altfel ar trebui inițiată anovulația (vezi alte teste hormonale de mai jos)

- curba bifazică obținută prin măsurarea temperaturii bazale indică ovulația

- examinări cu ultrasunete multiple în cadrul unui ciclu, timp în care se poate documenta creșterea foliculară, apoi prăbușirea acestuia în timpul ovulației și apariția lichidului abdominal liber

Alte teste hormonale

- studii în orice moment în concordanță cu tabloul clinic

-Pentru anovulație, testele tiroidiene (TSH) și hormonul hipofizar (prolactina) sunt cel mai frecvent recomandate.

- Pentru a clarifica contextul hiperandogenismului, se recomandă determinarea hormonilor sexuali (testosteron, estradiol, androstendionă, SHBG, 17-hidroxiprogesteron).

Testele imunologice

- anticorpi anti-tiroidieni (recomandat pentru hipo- sau hipertiroidism)

- Anticorpi anti-chlamydia

- în caz de avort spontan obișnuit, trebuie efectuate teste pentru anticorpi antifosfolipidici sau trombofilie

Desigur, primul pas al anchetei este o întâlnire între medic și cuplul infertil, o înregistrare atentă a istoricului medical. Aici pot fi dezvăluite datele de bază care pot juca un rol în concepția ulterioară de succes și nașterea vie. Relația „tradițională” medic-pacient este extinsă în acest caz, deoarece cuplurile sănătoase sunt tratate în locul pacientului și factorii emoționali pot juca, de asemenea, un rol uriaș în dezvoltarea unei infertilități. Recunoașterea și tratarea psihologică a stresului, anxietății, depresiei poate duce adesea la rezultate pe cont propriu. Nici rolul pregătirii mentale în procesarea încărcăturilor în timpul tratamentelor ulterioare nu trebuie neglijat. Procedura este foarte reușită dacă ambele părți sunt implicate în tratament, susținându-se reciproc și facilitând un tratament eficient ca însoțitor spiritual.

Examenele de laborator, imagistice și ginecologice se efectuează după istoricul medical și examenul fizic. De la acestea pentru teste de laborator de bază (funcție hepatică și renală, număr de sânge și urină) în toate cazurile este necesar.

Dintre funcția ovariană, ovulația și alte teste hormonale detaliate în tabelul 2, datele despre nivelurile hormonilor anti-Müller sunt prezentate mai detaliat mai jos.

Hormonul anti-Müllert (AMH) este produs de celulele granuloase care alcătuiesc foliculii ovarieni. Pe măsură ce îmbătrânești, concentrația măsurabilă în sânge scade, dispare complet din sânge cu aproximativ 5 ani înainte de menopauză. Variabilitatea unică este cunoscută atât în numărul foliculului inițial, cât și în rata de epuizare. Acest lucru se reflectă și în debutul menopauzei la vârste diferite și, prin urmare, ar necesita definirea intervalelor de referință adecvate vârstei pentru AMH.

Pe baza structurii sale biochimice, este o glicoproteină legată de o punte disulfură. Funcțional, aparține superfamiliei TGF-β, similar activinei și inhibinei. Recunoașterea și funcția sa cea mai importantă sunt cunoscute încă din anii 1940. La om, AMH produsă de celulele Sertoli fetale joacă un rol primar în dezvoltarea embrionară timpurie. Aceasta inhibă dezvoltarea structurilor din tubul Müller, deschizând calea dezvoltării organelor reproductive masculine din tubul Wolf (4). În absența AMH, embrionii se dezvoltă în femele. Localizarea ovariană a AMH a fost detectată pentru prima dată în ovarele adulte de pui în 1981. La sfârșitul anilor 1990, a devenit cunoscut faptul că producția de AMH la om în ovar începe la naștere (5). .

Mai multe studii de caz-martor mari au examinat efectele utilizării antagonistelor orale asupra nivelurilor serice de AMH. Rezultatele sunt însă contradictorii contraceptivele par să inhibe producția de AMH. De asemenea, s-a arătat că Nivelurile de AMH fluctuează la pacienții care primesc terapie analogică GnRH, astfel, concentrația măsurată nu este relevantă în cazul lor (9). S-au demonstrat, de asemenea, corelații între nivelurile serice de AMH și polimorfismele din gena care codifică receptorul AMH pentru greutatea corporală, fumatul, nivelurile de vitamina D. Datele sunt în prezent insuficiente pentru a evalua relevanța lor clinică (10) .

Pentru a evalua concentrația de AMH în practica clinică în tabelul 3 valorile sumare sunt răspândite (11)

Tabelul 3. Limite utilizate în evaluarea nivelurilor serice ale hormonului anti-Müller

● AMH 1,0 ng/ml și 3,5 ng/ml

Așa cum se arată în tabel, două valori, 3,5 ng/ml și 1,0 ng/ml, sunt cele care ar trebui luate în considerare la evaluarea capacității de rezervă ovariană și a stimulării cu succes în timpul fertilizării in vitro (FIV). Cu toate acestea, trebuie remarcat, de asemenea, că nivelurile serice de 0,5 ng/ml au șanse reduse de achiziție foliculară cu succes, dar este interzisă excluderea oricărei persoane din programul FIV numai pe baza rezultatelor măsurării AMH. Desigur, ar trebui subliniat din nou că valorile măsurate sunt, prin urmare, foarte dependente de metodă este recomandabil ca fiecare laborator să își stabilească propriile valori de referință.

În grupuri speciale de pacienți în care funcția ovariană poate fi afectată, cum ar fi bolile autoimune (lupus eritematos sistemic), diabetul zaharat de tip 1 și pacienții cu antecedente de intervenții chirurgicale ovariene (datorită endometriozei, tumorii sau leziunilor), măsurarea AMH și evaluarea clinică ar fi o nevoie imensă de a-i clarifica rolul. Munca în anii următori va ajuta la determinarea locației AMH și în aceste cazuri speciale.

O astfel de lucrare este cercetarea lui Saglam și colab., Care a investigat asocierea concentrației de AMH cu nivelurile de gonadotropine, steroizi și inhibină B la pacienții cu boală tiroidiană autoimună. Rezultatele lor au arătat că rata nașterilor vii asociate cu boala tiroidiană autoimună a fost mai mică decât la cei fără o astfel de boală, dar dintre hormonii testați, doar AMH a fost semnificativ mai mică la pacienți, comparativ cu martorii. Calculele de regresie multiplă au demonstrat că boala tiroidiană autoimună a afectat în mod independent și în mod independent concentrațiile de AMH. Pe baza rezultatelor lor Măsurarea AMH poate juca un rol în depistarea bolii tiroidiene autoimune și ajută la evaluarea capacității de rezervă ovariană în aceste cazuri (12) .

rezumat

Amânarea începerii unei familii, data primei nașteri, spre vârstă înaintează, de asemenea, o povară imensă asupra familiei și a furnizorilor de servicii medicale. Există o mare nevoie de cunoaștere exactă a limitărilor biologice și fiziologice și a limitelor individuale. Dintre toți parametrii care pot ajuta la evaluarea capacității de rezervă a ovarului sunt de mare importanță. Anti-Müller (anti-Müllerian sau AMH) este un astfel de parametru. Cu toate acestea, acest lucru singur nu explică totul, la fel cum cunoașterea capacității de rezervă a ovarelor nu asigură nașterea vie cu succes. În același timp, evaluarea corectă a rezultatelor și prezentarea către cuplurile care planifică copilul este esențială, deoarece consecințele unei astfel de decizii au un impact asupra întregii familii. Din punct de vedere etic, cel mai bine este să încurajăm familiile care caută sfaturi cu privire la întemeierea unei familii în cel mai potrivit moment al vârstei biologice. Dacă se cercetează infertilitatea sau infertilitatea, aceasta trebuie făcută foarte amănunțit și atent, implicând mai mulți specialiști. Explorarea singură a cauzelor psihologice poate contribui la transformarea sarcinii în realitate.

Link-uri:

1. Riscuri ale fertilității târzii. Buletin informativ despre populație. Publicarea Institutului de Cercetare a Populației al OSC privind problemele demografice actuale; 2010/2.

2. Leövey A, VE VE, Parragh Gy, Rácz K. Boli endocrine și metabolice. Medicina Kiadó, Budapesta, 2011.

3. Protocolul profesional al Ministerului Sănătății privind infertilitatea: investigație și opțiuni generale de tratament. Colegiul Profesional de Obstetrică și Ginecologie.

4. Wilson JD, George FW, Griffin JE. Controlul hormonal al dezvoltării sexuale. Ştiinţă. 1981; 211: 1278-1284.

5. Rajpert-De Meyts E, Jorgensen N, Graem N, Muller J, Cate RL, Skakkebaek NE. Exprimarea hormonului anti-mulerian în timpul dezvoltării gonadale normale și patologice: asocierea cu diferențierea celulelor Sertoli și granuloase. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3836–3844.

6. Jeppesen JV, Anderson RA, KelseyTW, Christiansen SL, Kristensen SG, Jayaprakasan K, Raine-Fenning N, Campbell BK, Yding AC. Ce foliculi formează cel mai mult hormon anti-mulerian la om? Dovezi pentru o scădere bruscă a producției de AMH în momentul selecției foliculului. Mol Hum Reprod. 2013; 19: 519-527.

7. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipularea funcției ovariene umane: concepte fiziologice și consecințe clinice. Endocr Rev. 1997; 18: 71–106.

8. Simone L, Broer SL, Broekmans Frank JM, Laven Joop SE, Fauser Bart CJM. Hormonul anti-mulerian: testarea rezervei ovariene și implicațiile sale clinice potențiale. Actualizare Hum Reprod. 2014; 5: 688-701.

9. Hagen CP, Sorensen K, Anderson RA, Jul A. Nivelurile serice de hormon antimullerian la fetele cu maturizare timpurie înainte, în timpul și după supresie cu un agonist GnRH. Fertil Steril. 2012; 98: 1326-1330.

10. Hagen CP, Vestergaard S, July I, Skakkebaek NE, Andersson AM, și colab. Concentrația scăzută de hormon antimullerian circulant nu este predictivă pentru fecundabilitatea redusă la femeile tinere sănătoase: un studiu prospectiv de cohortă. Fertil Steril. 2012; 98: 1602-1608.

12. Saglam F și colab. AMH în tiroidita autoimună. Hormonul anti-mulerian ca marker al îmbătrânirii ovariene premature în boala tiroidiană autoimună. Ginecol Endocrinol. 2015; 31: 165–168.

13. Tremellen K, Savulescu J. Screeningul rezervei ovariene: o analiză științifică și etică. Hum Reprod. 2014; 29.2606-2614.

Dr. Attila Patócs, Institutul Universitar de Medicină de Laborator Semmelweis
articole ale autorului