Inhibitor al pompei de protoni

Acest articol discută efectele secundare și riscurile celor mai frecvente și pe termen lung medicamente inhibitoare ale pompei de protoni (PPI) utilizate pentru reflux.

Articolul următor ridică riscuri reale și justificate științific. Dar acestea sunt doar riscuri. Dacă următoarele simptome sau boli ar fi declanșate cu siguranță, acestea nu ar fi pe piață.

Dar nu trebuie uitat că refluxul este adesea prescris ani de zile și chiar decenii și că pacienții prezintă alte riscuri legate de stilul de viață. Astfel, următoarele riscuri ar trebui luate foarte în serios!

Am evidențiat în roșu afirmațiile și cercetările științifice aferente care susțin realitatea riscului

Dr. György Hegedűs

Analiza critică a efectelor tratamentului pe termen lung cu inhibitori ai pompei de protoni

Numărul paginii: CEU-JGH | 2017 | III. grad, numărul 3/septembrie 2017

Autor: Bajor Judit dr. 1
1 Universitatea din Pécs, Centrul Clinic, I. sz. Clinica de Medicină Internă, Departamentul de Gastroenterologie, Pécs

Introducerea inhibitorilor pompei de protoni a revoluționat terapia bolilor dependente de acid. Datorită eficacității lor și a utilizării în condiții de siguranță, au devenit unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente până în prezent, atât în asistența medicală primară, cât și în rândul pacienților din spital. În ultimii ani, au fost publicate o serie de studii care atrag atenția asupra potențialelor pericole ale terapiei pe termen lung: malabsorbție, risc de fracturi, infecții, efecte secundare cardiovasculare, risc de cancer. Literatura actuală sugerează că riscul real al efectelor secundare este redus, uneori controversat, astfel încât inhibitorii pompei de protoni pot fi utilizați în condiții de siguranță pe termen lung, dacă sunt indicați corect.

Inhibitorii pompei de protoni inhibă ireversibil funcția celulelor parietale, reducând astfel dramatic producția de acid gastric. Aproape toate efectele adverse asociate cu medicația se datorează hipo- și aclorhidria rezultate (1). Acidul este necesar pentru procesele digestive și de absorbție, lipsa acestuia poate duce la malabsorbția anumitor substanțe (fier, calciu, magneziu, vitamina B12), ceea ce poate duce la anemie, aritmii, risc crescut de fracturi. Datorită rolului barierei acidului gastric, pe lângă reducerea acidului, anumite infecții pot deveni mai frecvente, dar cea mai gravă frică este asociată cu un risc crescut de cancer. Hipergastrinemia datorată hipo- sau anacidității are un efect trofic asupra mai multor tipuri de celule ale tractului gastro-intestinal: aceasta este baza fricii crescute de tumori gastro-intestinale.

Deficiență de fier

Absorbția fierului din alimente este afectată semnificativ de acidul gastric: absorbția fierului este redusă în absența acidului. Datele clinice sunt contradictorii în ceea ce privește consecințele: un studiu efectuat la pacienții cu sindrom Zollinger-Ellison nu a constatat nicio diferență în nivelul serului de fier după șase ani de terapie PPI pe termen lung (2). Cu o nutriție mixtă adecvată, terapia PPI pe termen lung nu pare să provoace deficit de fier, astfel încât monitorizarea de rutină a metabolismului fierului nu este justificată (3). Scăderea absorbției fierului ca efect secundar poate fi deosebit de benefică în unele boli. Studiile efectuate la pacienți cu hemocromatoză ereditară au arătat că absorbția fierului scade după terapia PPI pe termen scurt și a fost necesară mai puțină flebotomie la utilizatorii PPI pe termen lung cu valori semnificativ mai mici ale hematocritului și feritinei (4).

Deficitul de vitamina B12

Acidul gastric este, de asemenea, necesar pentru absorbția vitaminei B12. Terapia PPI poate reduce absorbția vitaminei B12, ceea ce poate duce la anemie, simptome ale sistemului nervos și un risc crescut de osteoporoză (5). Cu toate acestea, deoarece vitamina B12 are o rezervă funcțională mare în organism, majoritatea indivizilor nu dezvoltă deficit de vitamine pe o dietă normală. Datele studiilor retrospective de până acum sunt contradictorii și aici. Se pare că suplimentarea cu vitamina B12 poate fi necesară la pacienții vârstnici, hrăniți social, subnutriți, pe termen lung, cu doze mari de terapie PPI (6). Rezultatele studiilor anterioare nu justifică determinarea de rutină a nivelurilor de vitamina B12 cu terapia PPI pe termen lung, doar pacienții cu risc ar trebui monitorizați (7). Deoarece producția de factori intrinseci este intactă, vitamina B12 poate fi administrată pe cale orală (3).

Fractură osoasă

În 2006, două studii independente de mare caz-control efectuate de Yang și Vestergaard au evidențiat incidența mai mare a fracturilor osoase cu terapia PPI (8, 9). În 2010, bazându-se în principal pe aceste două studii, el a formulat opinia FDA că terapia pe termen lung, cu doze mari PPI, va crește riscul fracturilor de șold și vertebrale. Motivul exact pentru aceasta nu este cunoscut, dar mai mulți factori joacă, de asemenea, un rol: inhibarea puternică a acidului afectează absorbția carbonatului de calciu (cu toate acestea, acest lucru nu este relevant pentru sărurile de calciu solubile în apă și produsele lactate). Deficitul de vitamina B12 poate interfera cu funcția de osteoblast. În două studii de urmărire pe termen lung (LOTUS și SOPRAN), nu s-au găsit diferențe între nivelurile serice de fier, calciu și vitamina B12 între pacienții care au luat IPP și cei supuși unei intervenții chirurgicale de reflux. Aceasta este o dovadă bună că terapia PPI nu necesită deficiențe semnificative de malabsorbție, oligoelemente și vitamine (10).

Hiperparatiroidismul secundar indus de hipergastrinemie acționează și asupra resorbției osoase. O pompă de protoni (H +/K + ATPaza) se găsește și în osteoclaste și este necesară în timpul resorbției osoase. Inhibarea acestui lucru datorită inhibării remodelării osoase și a pierderii reparării microfracturilor poate duce la o scădere a rezistenței osoase (11).

Pentru a elucida asocierea dintre terapia PPI și riscul de fractură, au fost efectuate o serie de studii și meta-analize, dintre care unele susțin asociația, altele nu au confirmat acest lucru sau doar în prezența altor factori de risc (12, 13, 14, 15). Conform unei meta-analize recente din 18 studii, utilizarea PPI crește moderat riscul de fractură de șold, vertebrală sau orice altă fractură (RR: 1,26, IC 95%: 1,16-1,36, RR: 1,58 95%). CI: 1,38-1,82 și RR: 1,33 IC 95%: 1,15 până la 1,54) (16).

Infecții enterale (infecții intestinale)

Datorită răspândirii epidemice a infecțiilor cu Clostridium difficile (CD), contribuția terapiei PPI la aceasta este o întrebare foarte importantă. Pe lângă hipoclorhidrie, flora normală se modifică și crește supraviețuirea agenților patogeni sensibili la acid. Deși sporii CD nu sunt sensibili la acid, prin modificarea florei intestinale, deficiența de acid poate favoriza colonizarea tulpinilor de Clostridium. La bătrânețe, utilizarea antibioticelor crește și mai mult incidența, rolul patogen independent al IPP este neclar. Sunt disponibile puține studii prospective, dar pe baza studiilor retrospective și a meta-analizelor, se pare că este de așteptat o creștere de 1,5-3 ori a riscului cu terapia PPI pe termen lung (17, 18, 19, 20). Utilizarea antagoniștilor receptorilor de histamină este mai favorabilă în acest sens (21). Riscul este dependent de doză, o doză mai mare prezentând un risc crescut. Este probabil ca terapia PPI să joace un rol în recurența infecțiilor cu CD, printre alți factori de risc (22). Referindu-se la aceste date, FDA a emis un avertisment în 2012 că PPI crește riscul de infecție cu CD și ar trebui să fie întotdeauna exclusă în caz de diaree cu terapie PPI (10).

Sindromul intestinului subțire contaminat (creșterea bacteriilor în intestinul subțire)

Lipsa acidului favorizează, de asemenea, creșterea bacteriilor din intestinul subțire, astfel încât, pe lângă inhibarea secreției pe termen lung, disbacterioza se poate dezvolta chiar și la persoanele tinere, altfel sănătoase (23). În cazul scaunelor mai subțiri și al balonării observate cu terapia PPI, luați în considerare această posibilitate. Persoanele în vârstă sunt și mai expuse riscului din cauza altor boli ale sistemului digestiv. Gradul de risc depinde și de metoda de testare: o mică creștere a riscului poate fi detectată prin examinarea unui aspirat intestinal subțire și o creștere de două ori printr-un test de expirație cu hidrogen (15). Cea mai recentă meta-analiză pentru aceasta oferă un raport de cote (OR) de 1,71 (IÎ 95%: 1,20 până la 2,43) (24).

Peritonită bacteriană spontană (peritonită bacteriană spontană)

Studiile retrospective au arătat că pacienții cu ciroză hepatică au o incidență mai mare a peritonitei bacteriene spontane cu terapia PPI. Singurul studiu multicentric, prospectiv, nu a confirmat o astfel de relație (25). Datorită spitalizării frecvente și comorbidităților la pacienții cu ciroză, nu se poate stabili o relație de cauzalitate (OR: 2,11 95% CI: 1,46-3,06) (15, 26).

Pneumonie (pneumonie)

Datorită datelor eterogene și a lipsei unor studii prospective bine structurate, controlate, controlate cu placebo, metaanalizele consideră, în general, riscul mic, dar real și detectabil în principal în prima lună de terapie (32). Relația de cauzalitate este discutabilă pe această bază, la fel și măsura în care inhibitorii secreției acide pot fi considerați un factor de risc independent la pacienții vârstnici cu pneumonie cu o serie de comorbidități.

Aritmii cardiace

Una dintre consecințele rare ale terapiei PPI pe termen lung este hipomagneziemia, care uneori poate provoca aritmii severe. Există puține date disponibile din 2006, în principal sub formă de rapoarte de caz (33, 34). O meta-analiză recentă a constatat că riscul relativ este de 1,43 (IÎ 95%: 1,08 până la 1,88) (35). Este un efect de grup, mecanismul este neclar. S-a ridicat posibilitatea ca PPI să modifice absorbția intestinală a magneziului prin inhibarea transportului paracelular și inhibă funcționarea sistemului complex de transport responsabil pentru transportul activ al magneziului. Prin omiterea IPP, nivelul de magneziu se instalează în 1-2 săptămâni, dar dacă nu poate fi omis, suplimentarea cu magneziu este de asemenea eficientă. Această complicație rară, asupra căreia FDA atrage atenția, ar trebui luată în considerare în primul rând la pacienții vârstnici, subnutriți, digitizați, diureticizați, dar monitorizarea de rutină a nivelurilor de magneziu nu este justificată (36).

Evenimente cardiovasculare (evenimente cardiovasculare)

Metabolismul IPP interferează cu metabolismul clopidogrelului (ambele molecule sunt metabolizate de izoenzima CYP2C19 a citocromului P450), inhibând astfel conversia clopidogrelului în metabolitul activ, reducând astfel efectul său antiplachetar (37). Rezultatele mai multor studii retrospective păreau să susțină asocierea ipotetică între utilizarea PPI și o creștere a numărului de evenimente cardiovasculare (38). Pe baza acestora, FDA a emis un avertisment și a recomandat în primul rând să se evite administrarea concomitentă de omeprazol și clopidogrel. De atunci, au fost produse o serie de publicații și meta-analize, iar datele sunt eterogene, fără o relație puternică și clară (39, 40). Este mai complicat să se evalueze relația cauzală că utilizatorii de IPP prezintă, de asemenea, un risc mai mare de evenimente cardiovasculare, au mai multe comorbidități și sunt adesea supraponderali și fumează. Singurul studiu de înaltă calitate, bazat pe dovezi, COGENT, nu a arătat o diferență în evenimentele cardiovasculare între cei care au primit omeprazol clopidogrel (4,9%) și cei care au primit clopidogrel singur (5,7%) (37).

Un alt mecanism pentru efectele cardiovasculare ale IPP a apărut recent, dar semnificația sa clinică rămâne neclară. IPP-urile inhibă activitatea enzimatică a dimetilargininei dimetilaminohidrolazei (DDAH), ducând la o creștere a nivelurilor de dimetilarginină asimetrică (ADMA). Această enzimă este un inhibitor al oxidului de azot sintetic endogen (NOS). Scăderea activității endoteliale NOS crește rezistența vasculară, crescând riscul de tromboză. Pe baza acestui fapt, reiese că creșterea ADMA indusă de IPP poate fi considerată un factor de risc independent pentru infarctul miocardic, dar clarificarea semnificației clinice rămâne de văzut (41, 42).

Cancer de colon

Hipergastrinemia cauzată de terapia PPI are un efect trofic asupra multor celule epiteliale, care pot contribui la formarea tumorilor gastrointestinale. Într-un studiu pe animale, administrarea de omeprazol la șoareci FAP a crescut proliferarea celulelor adenomului și a scăzut supraviețuirea (43). De atunci, mai multe studii populare de amploare au infirmat că acest lucru ar avea consecințe umane asupra cancerului colorectal (44, 45). În plus față de terapia PPI, nu a fost descrisă nicio modificare a numărului, dimensiunii sau caracteristicilor histologice ale adenoamelor de colon. Dezvoltarea cancerului de colon este un proces complex și nu există dovezi credibile că hipergastrinemia moderată datorată terapiei PPI o afectează singură.

Cancer gastric

Anjiki și colegii au raportat cazul unui pacient de 57 de ani, bărbat, care a dezvoltat polipi hiperplazici multipli în stomac după 4 ani de terapie PPI. Deoarece s-a efectuat polipectomie anemizată, prelucrarea histologică a polipilor a confirmat adenocarcinomul multifocal intramucosal, cu pozitivitate Helicobacter pylori și hipergastrinemie indusă de PPI ca factori de risc. Nivelurile gastrinei serice s-au normalizat la abandonarea IPP, HP a fost eradicat, ducând la recuperarea completă (50).

Nu există un studiu controlat la om care să demonstreze un risc crescut de cancer gastric chiar și la persoanele infectate cu H. pylori cu IPP persistent (51, 52). În cel mai lung studiu de urmărire, nu au existat evenimente adverse semnificative cu 15 ani de terapie cu pantoprazol (53). Studiile SOPRAN și LOTUS au confirmat siguranța pe termen lung (5-12 ani) a omeprazolului și esomperazolului. Așa cum era de așteptat, nivelurile serice de gastrină și cromogranină au fost crescute, mai ales în primul an, dar leziunile gastrice premaligne sau tumorile gastrice neuroendocrine nu au fost mai frecvente (54). O meta-analiză a 16 studii a examinat, de asemenea, efectele terapiei PPI pe termen lung: pe baza acestui fapt, utilizarea PPI pe termen lung determină hipergastrinemie moderată și hiperplazie a celulelor ECL la majoritatea pacienților. Ratele mai mari de HP-pozitiv dezvoltă gastrită atrofică (OR: 2,45), dar nu există tumori neuroendocrine sau carcinom gastric (55).

Polipii glandei fundusului (prezumții benigne în stomac)

Cu terapia PPI pe termen lung, riscul de a dezvolta polipi de fund datorită efectului trofic al hipergastrinemiei este de aproximativ femeia crește de patru ori. Acești polipi sunt considerați leziuni benigne, dezvoltarea displaziei în cazuri sporadice este neglijabilă, deci nu este nevoie să ne temem de malignitate. Nu există dovezi că crește riscul apariției unei tumori gastrice, prin urmare nu se justifică urmărirea endoscopică sau polipectomia (3, 56). Retragerea IPP este de așteptat să ducă la o regresie spontană, dar aceasta este rareori necesară (în polenoză adenomatoză familială sau ca sursă de sângerare).

Alte boli - DEMECIA

Unele rapoarte de caz au ridicat posibilitatea de a dezvolta insuficiență renală acută și nefrită intestinală acută cu terapia PPI. Cu toate acestea, puterea dovezilor este foarte scăzută și, conform recomandării actuale, nu există niciun motiv pentru a monitoriza funcția renală cu terapia IPP din acest motiv (10, 57). Unele studii au arătat, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta demență (58). S-a sugerat că deficitul de vitamină B12, eventual creșterea depunerii beta-amiloide, poate fi factorul de bază, deoarece s-a demonstrat că celulele microglia folosesc V-ATPaza pentru degradarea beta-amiloidului, care este inhibat de PPI (15). Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica acest lucru, iar rolul PPI este extrem de îndoielnic.

Concluzii

În plus față de terapia cu inhibitori ai pompei de protoni, rata evenimentelor inverse, indiferent de tipul inhibitorului pompei de protoni, este foarte mică, de cca. 1-3%. Unele dintre acestea sunt previzibile, dependente de doză, altele sunt imprevizibile, idiosincratice. Cu toate acestea, în cazul utilizării pe termen lung, problema tolerabilității și siguranței vine în prim plan.

Pentru a evita reacțiile adverse legate de medicamente, cea mai adecvată utilizare este în indicația adecvată. În fiecare caz, aceste medicamente sunt utilizate în cea mai mică doză posibilă pentru cel mai scurt timp posibil, urmând principiul „descreștere”. Nevoile de IPP ale pacienților cu reflux pot fi foarte diferite din când în când, merită să ne adaptăm la acest lucru flexibil (la cerere). Testul PPI este excelent pentru evaluarea naturii dependente de acid a unei boli, dar în caz de ineficiență, merită să căutați o altă boală.

Dovezile actuale indică faptul că, deși unele IPP administrate concomitent cu clopidogrel își modifică efectul antiplachetar, este puțin probabil ca acest efect să fie relevant din punct de vedere clinic. Faptele actuale nu justifică schimbarea obiceiurilor noastre de prescriere din acest motiv.

Studiile de urmărire pe termen lung nu au demonstrat că terapia PPI pe termen lung promovează sau accelerează dezvoltarea tumorilor gastro-intestinale. Hipergastrinemia crește potențialul de hiperplazie ECL difuză sau focală, dar consecințele clinice sunt neclare. În absența unor dovezi, în prezent se sugerează că tratamentul PPI ar trebui întrerupt atunci când se dezvoltă un carcinoid, dar nu pentru profilaxie. Conferința Maastricht-IV a recomandat că cea mai eficientă strategie pentru a reduce riscul de cancer gastric este de a efectua eradicarea HP înainte de inițierea terapiei PPI pe termen lung pentru a preveni dezvoltarea gastritei atrofice și a displaziei.