Cercetătorii de la Academia Maghiară de Științe au descoperit o nouă metodă de prevenire a calcificării țesutului conjunctiv

Timp de decenii, grupul de cercetare condus de András Váradi de la Institutul de Enzimologie al Centrului de Cercetări în Științe ale Naturii al Academiei Maghiare de Științe a respins afirmația. În urma descoperirii lor, calcificarea țesutului conjunctiv poate fi prevenită prin terapii noi, foarte simple și cu costuri reduse. Metoda poate fi folosită și pentru tratarea celor care altfel și-ar pierde vederea la vârsta de 40-50 de ani.

La vertebrate, evoluția a dezvoltat un mecanism de reglare care permite formarea de biomineral cristalin cu o structură complexă de calciu și fosfat în organism numai la locurile necesare, în timp și într-o formă exactă. Aceasta este ceea ce în limbajul obișnuit numim formarea oaselor și a dinților. Hidroxiapatita pe bază de fosfat de calciu se formează pe schele de colagen. Cu toate acestea, colagenul este prezent în tot corpul nostru, cel mai important element al matricei țesutului conjunctiv. Mecanismele fine de control asigură că calcificarea și formarea hidroxiapatitei nu încep în țesuturile moi.

Cu toate acestea, sunt cunoscute o serie de afecțiuni patologice și boli, caracterizate prin calcificarea țesuturilor conjunctive: aceasta poate afecta pielea, rinichii și chiar ochii. Cea mai gravă consecință este formarea depozitelor de hidroxiapatită în structura fibrelor musculare netede care formează stratul mijlociu al arterelor, în urma cărora peretele vasului își pierde elasticitatea și se dezvoltă boli circulatorii foarte severe. Fenomenul patologic poate fi cauzat de cauze genetice și de mediu, dar consecințele naturale ale îmbătrânirii pot juca, de asemenea, un rol în acest proces.

Ce cauzează întreruperea producției de pirofosfat?

Un inhibitor important al calcificării țesuturilor moi este pirofosfatul, un metabolit natural prezent în circulație la o concentrație de aproximativ 1-2 micromolari. Ficatul este sursa multor pirofosfati din sange. Sunt cunoscute două boli moștenite monogene, considerate de experți drept modele genetice de calcificare patologică, asociate cu producția afectată de pirofosfat.

Boala mai puțin severă este pseudoxanthoma elasticum (PXE). Speranța de viață a pacienților nu scade, dar calitatea vieții lor se deteriorează semnificativ în timp, deoarece își pierd vederea în jurul vârstei de 40-50 din cauza calcificării ochilor. Cealaltă afecțiune, calcificarea arterială generalizată în copilărie (GACI) în copilărie, este mult mai severă: din cauza simptomelor manifestate în sistemul vascular, unii nou-născuți au mai puțin de trei luni. În 2015, a devenit cunoscut faptul că ambele boli au fost caracterizate de niveluri scăzute de pirofosfat în sânge. Din păcate, cea mai simplă terapie de substituție nu a putut fi luată în considerare, deoarece s-a acceptat în general că pirofosfatul administrat oral este degradat în tractul digestiv și nu intră în sânge.

Cercetătorii de la Institutul de Enzimologie (MTA TTK EI) al Centrului de Cercetări în Științe ale Naturii din Academia Maghiară de Științe au infirmat această afirmație. Pirofosfatul s-a dovedit a fi absorbit atât la șoareci, cât și la oameni și a împiedicat cu succes dezvoltarea calcificării caracteristice într-un model de șoarece de PXE și GACI prin adăugarea de pirofosfat adăugat în apa potabilă.

Articolul se află în starea de preimprimare, sub aceeași formă, jurnalul va fi publicat în numărul din 8 august 2017. Descoperirea lor deschide calea pentru o aplicație terapeutică nouă, foarte simplă și cu costuri reduse. Publicația lor a fost publicată de jurnalul Organizației Europene a Biologiei Moleculare EMBO Molecular Medicine.

Afirmația de decenii s-a dovedit a fi greșită

„Ne-a interesat mult timp pseudoxanthoma elasticum”, a spus András Váradi, șeful grupului de cercetare. Este o boala mostenita de calcificare cauzata de o mutatie intr-o gena care codifica o proteina transportatoare. Echipa de cercetare a lucrat anterior la soluții terapeutice în care conformația proteinei mutante a fost „corectată” pentru a o face funcțională. Pentru aceste studii, a fost utilizat un model de șoarece al bolii în care simptomele calcificării țesutului conjunctiv apar într-un mod similar cu cel al unei persoane bolnave.

Când studii efectuate de cercetători olandezi au dezvăluit că nivelurile scăzute de pirofosfat au fost cauza funcțională probabilă a acestei boli, a fost imediat discutat în grupul de cercetare din Ungaria: păcat că acest compus simplu nu poate fi utilizat ca medicament pe cale orală. S-a acceptat în general că acest compus nu era biodisponibil. (Cercetătorii TTTA EI ai Academiei Maghiare de Științe au jucat, de asemenea, un rol în identificarea rolului pirofosfatului;

„Știm și motivele. Există multe enzime în sistemul nostru digestiv - produse parțial de propriile celule și parțial de bacterii din flora intestinală - care descompun pirofosfatul foarte eficient. Toate acestea au fost prezentate ca o dogmă în toate publicațiile științifice relevante care datează de câteva decenii. Cu toate acestea, m-am întrebat pe baza experimentelor care a fost dedusă această afirmație altfel logică. Spre marea mea surpriză, totuși, nu am reușit să găsesc experimentele originale în publicații, chiar dacă le căutam deja în revistele de acum cincizeci de ani ”, a spus András Váradi.

Opțiune terapeutică simplă și ieftină

András Váradi a decis în cele din urmă că în laboratorul EI al Academiei Maghiare de Științe TTK ar putea verifica dacă acest lucru este adevărat în câteva săptămâni. Șoarecilor de model animal calcifiant PXE li s-a dat o soluție de pirofosfat și, spre marea lor surpriză, administrarea orală de pirofosfat cu apă potabilă a împiedicat dezvoltarea calcificării. Soluția de pirofosfat a fost apoi adăugată la apa potabilă a unui model de șoarece de altă boală genetică mai gravă, calcificarea arterială generală infantilă, care a împiedicat, de asemenea, dezvoltarea simptomelor. De asemenea, s-a demonstrat că medicamentul apare în circulația animalelor, astfel încât cel puțin o parte din acesta este absorbită înainte de a fi descompusă.

Următorul pas a fost de a testa, cu permisiunea corespunzătoare, voluntarii - ei înșiși și colegii lor - pentru a vedea dacă pirofosfatul oral poate fi detectat în fluxul sanguin. Metode analitice adecvate au fost disponibile în laborator. S-a constatat că compusul este, de asemenea, absorbit la om și că o doză care ar restabili nivelurile normale de pirofosfat plasmatic la pacienți este ușor disponibilă.

„Ca rezultat al muncii noastre, a apărut o soluție terapeutică foarte simplă, foarte ieftină, deoarece această substanță este netoxică. Este utilizat în cantități mari de industria alimentară ca îmbunătățitor al stocurilor, chiar și în unele alimente pentru copii. Totul era aici înainte de nas, doar că „am căzut” în fața dogmei. Cel mai interesant rezultat al nostru este că ne-am dat seama că în cazul bolilor mai severe, șoarecii GACI, medicamentul este eficient asupra descendenților numai dacă este administrat mamei în timpul sarcinii. Astfel, trebuie prevenite simptomele inițiale de calcificare care se dezvoltă la descendenți încă din vârsta fetală. Acest lucru coincide cu faptul că boala umană este, de asemenea, congenitală, calcificarea arterelor și articulațiilor putând fi deja detectată la nou-născuți ", a spus András Váradi.

Imaginea de copertă prezintă vasele fundului ochiului pe un extras dintr-o imagine Optomap, sursă: Flickr/Elz.