Leziuni hepatice induse de droguri

Se știe că peste o mie de medicamente provoacă leziuni hepatice, dintre care sute pot provoca insuficiență hepatică acută. Există medicamente hepatotoxice directe care cauzează leziuni doar peste o doză critică. Un sfert din insuficiența hepatică acută este cauzată de medicamente, cel mai frecvent antibiotice, antiinflamatoare nesteroidiene și statine.

Epidemiologie

Semnificația leziunilor hepatice induse de medicamente este ridicată, după cum se arată în numărul mare de cazuri, spectrul larg al discrepanței și potențialul de consecințe clinice grave. Afectarea se poate manifesta ca boală hepatică acută sau cronică, trebuie luat în considerare în caz de boală hepatică de origine necunoscută. Boala hepatică datorată dozării incorecte, schimbului de medicamente și ideii de sinucidere ar trebui, de asemenea, luate în considerare.

Efectul nociv al aceluiași medicament și al dozei de medicament este mai mare dacă ficatul are deja o anumită boală.

Nu există date exacte despre frecvența acestuia. Icterul este cauzat de 2%, sindromul hepatitei acute cu 10% și insuficiența hepatică acută cu un sfert.. Leziunile hepatice cauzate de antibiotice, antiinflamatoare nesteroidiene și statine sunt cele mai frecvente. Multe medicamente, altfel excelente, au trebuit să fie retrase de pe piață din cauza hepatotoxicității lor. Există, de asemenea, date în creștere cu privire la efectele hepatotoxice ale agenților utilizați în medicina alternativă.

Patogenia afectării ficatului

O parte semnificativă a medicamentelor se transformă în ficat și, între timp, își pierde efectul toxic. Cu toate acestea, există medicamente al căror metabolism produce substanțe toxice. Boala hepatică apare atunci când sistemul de protecție împotriva toxicității este inadecvat sau când substanța străină și/sau metaboliții săi provoacă o reacție anormală. Substanțele hepatotoxice pot fi împărțite în două grupe.

Hepatotoxine obligatorii sau directe

Efectul lor este înainte previzibil, dependent de doză, timpul dintre expunere și insuficiența hepatică este de obicei scurt. Acest grup include mai multe otrăvuri industriale, agaricul ucigaș și medicamentele acetaminofen, care au efecte toxice directe doar peste o doză critică.

Hepatotoxine opționale sau idiosincrazice

Efectele lor toxice a independent de doză, apare doar la anumite persoane, perioada de incubație variază. Există două forme de idiosincrasie, metabolică (aberație enzimatică determinată genetic) și idiosincrasie imunologică (reacție de hipersensibilitate).

În idiosincrasia metabolică, medicamentul este metabolizat diferit față de populația medie. Recunoașterea toxicității este complicată de faptul că, în multe cazuri, nivelul GPT crește și apoi devine normal în timp ce luați medicamentul continuu. Astfel de „Adaptarea” a fost observată cu izonicide, valproat, fentoină și inhibitori de HMG-CoA reductază (statine).

În idiosincrasia imunologică, medicamentul sau metabolitul său induce un răspuns imun patologic umoral și/sau celular ca neoantigen la pacientul susceptibil ca hapten prin legarea la componentele celulare. Mecanismul imunologic este indicat de fenomene extrahepatice: febră, erupție cutanată, eozinofilie, artralgie, formarea de autoanticorpi și apariția limfocitelor citotoxice. Mecanismele toxice și idiosincratice directe sunt deseori prezente simultan.

Diagnosticul și diagnosticul diferențial

Istoricul medical atent este esențial. Tabloul histologic poate arăta multe diferențe, de exemplu. umflare hepatică ușoară, necroză hepatică, colestază, steatoză, hepatită, fibroză, ciroză, granulom și formarea tumorii. Cu toate acestea, noxa inducătoare nu poate fi dedusă din tabloul morfologic. Pot apărea simultan mai multe efecte toxice, de ex. consumul de alcool și medicamente sau utilizarea concomitentă a mai multor medicamente.

Utilizarea toxinelor industriale este din ce în ce mai reglementată, însă nu se poate controla consumul multor alcaloizi din plante, micotoxine, ceaiuri din plante, paramedici, agenți de răcire, medicamente fără prescripție medicală, substanțe de plăcere, amelioratori ai performanței și medicamente. Complică diagnosticul în unele cazuri, simptomele bolii hepatice apar la săptămâni și luni după întreruperea tratamentului (de exemplu amoxicilină + acid clavulanic). În general, leziunile hepatice induse de medicamente sunt mai frecvente și mai severe la persoanele care au deja o formă de boală hepatică.

Toate bolile hepatice trebuie luate în considerare în diagnosticul diferențial. Determinarea nivelului sanguin al agenților hepatotoxici direcți, cum ar fi leziunea hepatică acută cauzată de acetaminofen, poate ajuta la evaluarea prognosticului și la luarea unei decizii terapeutice. Simptomele de re-expunere confirmă etiologia, dar un astfel de test nu ar trebui utilizat etic în scopuri de diagnostic.

Exemple de diferite tipuri de leziuni hepatice cauzate de medicament

Acetaminofen (paracetamol)

Hepatotoxină cu acțiune directă. Toxicul propriu-zis este un metabolit, N-acetilbenzoquinona imidă (NAPQI), care poate fi neutralizat de glutation, dar necroza celulară apare atunci când glutationul este scăzut sau sărăcit. Efectele toxice apar la doze mai mari decât cantitatea critică. Doza letală este de obicei de 10-15 g, dar la alcoolici și pacienții cu ficat o doză mai mică este de asemenea letală. Este cea mai comună otravă sinucigașă din Anglia. A existat și un caz salvat prin transplant de ficat în Ungaria.

Isonicid (INH)

Provoacă reacții toxice și idiosincratice. La 10% dintre adulții tratați cu izonicidă, se observă o creștere variabilă a aminotransferazei, de obicei sub 200 UI, în primele câteva săptămâni de tratament, care se rezolvă spontan chiar dacă tratamentul este continuat. Inflamația care nu se distinge histologic de hepatita virală apare la 1% dintre pacienți. Metabolitul acetilhidrazină și răspunsul imun diferit sunt responsabile de inducerea inflamației. Persoanele cu tipul acetilator rapid sunt mai predispuse la leziuni hepatice induse de INH.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Acestea sunt printre cele mai frecvente medicamente care provoacă leziuni hepatice. Răspunsul imun idiosincratic influențat de factori genetici este la nivel de grup, dar riscul este cel mai mare pentru diclofenac, nimesulid și sulindac. Persoanele care răspund la o reacție hepatotoxică nu pot fi depistate în absența unui test adecvat.

Acid acetilsalicilic

Sindromul Reye este o leziune hepatocelulară acută severă la pacienții sensibili la aspirină caracterizată prin sindromul de vărsături-hipoglicemie-encefalopatie hepatică. Leziunile difuze ale ficatului sunt cauzate de leziuni mitocondriale. Apare mai ales la copii sub 10-15 ani, în timpul unei infecții a căilor respiratorii de origine necunoscută, după administrarea acidului acetilsalicilic, iar rata mortalității poate ajunge la 50%. Prin urmare, administrarea de aspirină este contraindicată sub vârsta de 15 ani.

Amiodaronă

Medicamentul poate provoca reacții toxice și idiosincrazice. Metabolitul medicamentului, desmetilamiodaronă, se acumulează în lizozomi hepatocitari, mitocondrii și celule epiteliale. La 15-30% dintre cei care iau medicamentul, aminotransferazele sunt moderat crescute ca urmare a unui efect hepatotoxic direct dependent de doză. La unii pacienți, idiosincrasia metabolică relevă anomalii similare cu hepatita alcoolică: steatoză, infiltrare de celule neutrofile, corpuri de Mallory hyalum și ciroză. Timpul de înjumătățire lung al amiodaronei contribuie în parte la faptul că leziunile hepatice pot fi detectate chiar și la câteva luni după întreruperea tratamentului.

Eritromicina

Poate apărea o colestază, reacție idiosincrazică. Eritromicina estolată determină în special colestaza de severitate diferită. Este mai frecvent la copii. La două-trei săptămâni după începerea medicației, apar simptome asemănătoare colangitei acute: greață, febră, dureri hepatice, icter. Anomaliile dispar la câteva zile după părăsirea medicamentului.

Anomalii hepatice cauzate de contraceptive orale

Colestaza apare la un procent mic de persoane care iau un contraceptiv combinat care conține estrogen și progestogen. Cei care au și colestază gestațională sunt deosebit de predispuși. Diferența reversibilă este cauzată de componenta estrogenică, fundalul este polimorfismul genei transportoare MDR 2 a celulelor canaliculului biliar.

Sindromul Budd-Chiari în rândul utilizatorilor de contraceptive se datorează mutației Leiden, sindromului antifosfolipidic și altor factori predispozanți la hipercoagulare. Poate exista o asociere între utilizarea contraceptivelor și incidența tumorilor hepatice benigne (în principal adenom, rareori malignitate), dilatație sinusoidală periferică.

17-Steroizi anabolizanți substituiți cu α-alchil

Steroizii favorizați de culturisti și sportivi dopatori pot provoca colestază, dilatarea sinusului hepatic, pelioză, adenom și carcinom hepatocelular, printre alte efecte secundare nedorite.

Trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol)

Toxicitatea are ca rezultat o reacție idiosincratică după câteva săptămâni de latență, adesea caracterizată prin febră și eozinofilie ca semne de necroză hepatocelulară și colestază și hipersensibilitate.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, statine

Creșteri reversibile ale transaminazelor sunt observate la 1-2 procente dintre cei care iau statine, care, în general, nu depășesc de trei ori intervalul normal. Cu toate acestea, rareori pot apărea leziuni hepatice idiosincrazice asemănătoare hepatitei cu necroză centrilobulară și colestază. Recunoașterea necesită o monitorizare atentă pentru a-i putea izola pe cei cu creștere a enzimei mici, inofensive.

Nutriție parenterală totală

Steatoza, colestaza, apare de obicei atunci când aportul caloric pe bază de carbohidrați este prea mare. Este mai frecvent la nou-născuți și sugari prematuri. A fost neobișnuit de la utilizarea unei diete parenterale echilibrate, multi-lipidice.

Terapie antiretrovirală foarte activă (TARGA)

Deși pot exista o serie de cauze ale datelor hepatice anormale în infecția cu HIV și medicamentele antivirale nu sunt considerate hepatotoxine directe, analogi nucleozidici, transcriptază inversă și inhibitori ai proteazei, în special în terapia combinată, cauzează anomalii hepatice la 10% dintre pacienți. Transcriptazele inverse pot duce la steatoză și leziuni hepatocelulare asociate cu leziuni mitocondriale, acidoză lactică până la șase luni.

„Medicamente alternative”

Datorită popularității „substanțelor naturale” despre care se crede că sunt inofensive sau publicitate ca atare, ar trebui luată în considerare și afectarea ficatului de această origine. Ele pot provoca hepatită toxică: ceai JinBuHuan, gamandor de seceră, senna, vâsc, ciupercă de preot, gentiană, noptieră neagră (conține alcaloid de pirolizidină), rădăcină de valeriană și multe amestecuri de ceai. Leziunea hepatică care se dezvoltă în timpul tratamentului cu aloe vera dispare după părăsirea medicamentului.

Droguri

Medicamentul care conține amfetamină, rapid, poate provoca insuficiență hepatică acută severă. Hipoxia hepatică este semnificativă prin patomecanismul său. Valoarea transaminazelor poate fi în mii.

Prognoză

Este foarte variat. În cazuri subclinice și ușoare leziunea hepatică se rezolvă de obicei spontan, constatările vor fi normale în câteva săptămâni sau mai rar în luni. La celălalt capăt al spectrului se află hepatita fulminantă, care adesea se termină cu moartea. Conform lui Hymann J. Zimmerman - „regulă” la icter cu leziuni hepatocelulare, mortalitatea este de 10-50 la sută în ciuda părăsirii drogului. Acest lucru se explică prin faptul că necroza hepatocelulară indusă poate progresa de sine stătător prin diverse cascade de citokine și procese imunologice. Poate dura câteva luni pentru ca datele hepatice să revină la normal.

Tratament

Opțiunile terapeutice sunt limitate. Este important să părăsiți dăunătorul imediat. În multe cazuri, acest lucru s-a întâmplat deja până când apar simptomele. În unele cazuri, sunt disponibile și medicamente, precum administrarea de N-acetilcisteină în leziunile hepatice induse de acetaminofen sau administrarea de corticosteroizi în leziunile idiosincrazice cu mecanism imunologic. În cazurile severe, în majoritatea cazurilor este disponibil doar tratament de susținere, transplantul de ficat poate salva viața. Pentru a îndepărta medicamentele nelegate și metaboliții toxici și pentru a ameliora simptomele insuficienței hepatice acute pot fi utilizate anumite echipamente (MARS, Prometeu), care în sine pot salva viața sau pot ajuta la economisirea timpului până la transplantul de ficat.

Prof. Dr. Ferenc Szalay, Universitatea Semmelweis Nr. 1 Departamentul de Medicină Internă
articole ale autorului