Melatonina și sindromul metabolic: considerații fiziopatologice și terapeutice

S-a demonstrat că melatonina reglează în mod eficient somnul modificând amplitudinea și calendarul ceasului biologic (efect cronobiologic) și are, de asemenea, proprietăți antioxidante.

Sindromul metabolic (SM) este asociat cu ateroscleroza și afectează 15-20% din populația adultă din întreaga lume. Definiția SM (trebuie îndeplinite cel puțin trei dintre următoarele criterii): 1) circumferința taliei> 102 cm (bărbați) și, respectiv, 88 cm (femei); 2) nivel triglicerid> 150 mg/dl; 3) nivel HDL 130/85 mmHg; și 5) glicemie în repaus alimentar> 110 mg/dl.

Este, de asemenea, un fapt binecunoscut că incidența tulburărilor de somn crește constant astăzi: dormim în medie cu 25% mai puțin decât acum 40 de ani. 30% dintre adulți au un timp de somn mai mic de 6 ore. Perturbarea ritmului circadian este asociată cu un risc crescut de obezitate, diabet și boli cardiovasculare. Modificările stilului de viață (de exemplu, trecerea activităților din timpul zilei la orele de noapte), precum și dietele bogate în energie, toate favorizează schimbările în somn-veghe și alte procese fiziologice circadiene. Creșterea tonusului simpatic în compartimentele toracice și musculare și tonusul parasimpatic în compartimentul intraabdominal duc la o creștere a tensiunii arteriale, absorbția afectată a glucozei musculare, creșterea secreției de insulină și depunerea grăsimilor în abdomen și ficat.

Un număr tot mai mare de studii epidemiologice (de exemplu, Studiul sănătății asistentei medicale, Studiul despre îmbătrânirea bărbaților din Massachusetts) confirmă o asociere între somnul scurt și obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM).

Obezitatea este asociată cu stresul oxidativ cronic. S-a demonstrat că melatonina reglează în mod eficient somnul modificând amplitudinea și calendarul ceasului biologic (efect cronobiologic) și are, de asemenea, proprietăți antioxidante.

Utilizarea melatoninei în tratamentul sindromului metabolic (studii clinice)

La pacienții cu T2DM, nivelurile circulante de melatonină scad, concomitent cu creșterea expresiei ARNm a receptorilor de membrană a melatoninei. Mutațiile genei care codifică receptorul de melatonină sunt asociate cu glicemie crescută în repaus alimentar și/sau cu un risc crescut de T2DM. Aceste date clinice indică faptul că melatonina este probabil implicată în reglarea nivelului de glucoză din sânge și că nivelurile scăzute de melatonină pot predispune la dezvoltarea T2DM. De asemenea, s-a observat că secreția nocturnă de melatonină este mai mică decât în mod normal în bolile coronariene. Suplimentarea nocturnă cu melatonină poate reduce tensiunea arterială nocturnă la pacienții de sex masculin hipertensivi care nu au fost tratați altfel și poate avea un efect similar la adolescenții cu T1DM.

Studiile la om au indicat că tratamentul cu melatonină poate îmbunătăți profilul lipidic. Administrarea de melatonină (1 mg/kg timp de 30 de zile) a crescut nivelul colesterolului HDL la femeile din peri și postmenopauză. Datele la animale sugerează că mai multe mecanisme stau la baza efectului de scădere a lipidelor al melatoninei, cum ar fi scăderea absorbției intestinale a colesterolului, inhibarea biosintezei colesterolului și interacțiunea cu receptorii LDL-colesterol. În experimentele pe animale, s-a demonstrat că melatonina îmbunătățește cazurile de ficat gras nealcoolic produs de o dietă bogată în grăsimi. La om, administrarea de melatonină după ruperea plăcii coronare a împiedicat hipercoagulabilitatea indusă de catecolamină asociată cu stresul acut, care altfel ar fi favorizat creșterea plăcii. In vitro, melatinina a inhibat agregarea plachetară într-un mod dependent de timp și doză. Observațiile de mai sus sugerează că melatonina poate juca un rol protector în reducerea riscului aterotrombotic în SM.

Rezultatele unui studiu care a implicat 33 de voluntari sănătoși și 30 de pacienți cu SM au fost publicate recent. Comparativ cu grupul de control, SM a avut un indice de masă corporală semnificativ mai mare, colesterol total, colesterol LDL și niveluri de trigliceride, tensiune arterială sistolică și diastolică, glicemie, niveluri de fibrinogen și niveluri de substrat reactiv la acid tiobarbituric în eritrocite; scăderea colesterolului HDL și a catalazei, a glutation peroxidazei și a activității superoxid dismutazei în celulele roșii din sânge. Melatonina în doză de 5 mg pe zi timp de 2 luni a redus semnificativ tensiunea arterială, a îmbunătățit profilul lipidic seric și starea antioxidantă.

Luate împreună, rezultatele indică faptul că terapia cu melatonină poate fi eficientă la pacienții cu SM, în special în ceea ce privește reducerea hipertensiunii arteriale.

Terapia cronobiologică a SM

Se știe de zeci de ani că ritmul cardiac, tensiunea arterială, trombocitele și funcția endotelială, precum și funcția componentelor individuale ale sistemului cardiovascular sunt reglementate de ritmurile zilnice. Studiile epidemiologice au arătat că se observă un vârf de dimineață în incidența evenimentelor cardiovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic, moarte subită cardiacă și aritmii ventriculare). Ceasul circadian se găsește și în celulele miocardice, celulele musculare netede ale peretelui vascular și celulele endoteliale. Un ceas circadian care funcționează în interiorul celulelor sistemului cardiovascular poate afecta funcționarea sistemului cardiovascular prin promovarea unui răspuns rapid la schimbările de mediu. La om, diabetul, considerat cel mai important factor de risc pentru bolile de inimă, este asociat cu o „stagnare” a ceasului circadian cardiac. Știind acest lucru, utilizarea combinată a melatoninei și a luminii poate crește amplitudinea și poate sincroniza ritmul circadian endogen. Momentul adecvat al melatoninei și al terapiei cu lumină este esențial în acest sens. Îmbunătățirea suplimentării cu melatonină la lumina dimineții și la culcare este un tratament adjuvant ideal pentru restabilirea și susținerea ritmurilor circadiene în SM.

Melatonina pare a fi o strategie inovatoare eficientă în terapia SM, deoarece are un efect citoprotector pe lângă efectul de sincronizare a ritmului circadian. Melatonina are un efect preventiv împotriva anumitor comorbidități asociate cu SM, cum ar fi diabetul, leziunile radicalilor liberi, inflamația, bolile microvasculare și aterotromboza. Inițial, metodele non-medicamentoase sunt de obicei sugerate pentru tratarea SM, inclusiv modificări ale stilului de viață, introducerea unei diete cu conținut scăzut de grăsimi și o activitate fizică crescută. Dacă cele de mai sus nu produc efectul dorit, medicamentul va fi utilizat cu agenți antihipertensivi și hipolipemiante sau antidiabetici, dar aceștia pot prezenta un risc de efecte secundare. Melatonina are un profil de siguranță excelent și poate fi utilizată pentru a evita sau reduce efectele toxice ale multor medicamente. Este demn de remarcat faptul că melatonina este în general bine tolerată de pacienți, de exemplu, melatonina la o doză de 300 mg pe zi timp de până la 2 ani sa dovedit a fi sigură în scleroza laterală amiotrofică.

Melatonina este o moleculă de scurtă durată și, prin urmare, are o durată limitată de acțiune. Pentru tratarea aritmiilor circadiene, prin urmare, au fost sintetizați analogi care se leagă cu afinitate mare la receptorii melatoninei și au o durată mai mare de acțiune. Aceste noi medicamente melatoninergice se află în diferite etape de aprobare de către autoritățile americane și europene pentru medicamente. Într-un studiu publicat recent, ramelteona a fost adăugată la apa potabilă a șobolanilor experimentali la o doză de 8 mg/kg/zi timp de 8 săptămâni, rezultând creșteri semnificativ mai mici ale tensiunii arteriale sistolice și creșteri în greutate legate de vârstă în spontan hipertensiune.

Concluzii

Obezitatea și rezistența la insulină sunt probleme clinice semnificative la nivel mondial. Starea rezistentă la insulină se caracterizează prin incapacitatea insulinei de a induce o transducție adecvată a semnalului, rezultând o absorbție afectată a glucozei musculare scheletice și efecte afectate de insulină. O dietă grasă care duce la rezistență la insulină crește șansele de T2DM, accident vascular cerebral și boli coronariene și influențează funcția ceasului biologic printr-un mecanism de feedback. Datele sugerează că melatonina poate fi o terapie adjuvantă utilă la pacienții obezi pentru a îmbunătăți rezistența la insulină, dislipidemia și obezitatea.

Sursa: Cardinali DP și colab. Melatonina și sindromul metabolic: implicații fiziopatologice și terapeutice. Neuroendocrinologie 2011; 93: 133-142