Nefrita ereditară (sindromul Alport) la copii

Expertul medical pentru articol

Nefrită ereditară (sindrom Alport) - glomerulopatie moștenită neimună determinată genetic care prezintă hematurie (uneori proteinurie), o scădere progresivă a funcției renale în dezvoltarea insuficienței renale cronice asociate adesea cu surditate senzorială și suprafață.

Boala a fost descrisă pentru prima dată în 1902 de LGGuthrie, care a observat o familie cu hematurie de câteva generații. În 1915, membrii aceleiași familii AFHurst au descris dezvoltarea uremiei. În 1927, Alport a identificat în primul rând mai multe rude ale hematuriei cu surditate, iar în anii 1950 a descris leziuni oculare într-o astfel de boală. În 1972, țesuturile renale au fost examinate morfologic la pacienții cu hematurie ereditară, Hinglais și colab. A arătat expansiune și delaminare neuniformă a membranelor subsolului glomerular. În 1985, a fost identificată baza genetică a nefritei ereditare - IV. Mutații ale genei colagenului (Fiengold și colab., 1985).

Examinarea naturii genetice a bolii ne-a permis să concluzionăm că diferențele în manifestările fenotipice ale nefritei ereditare (cu sau fără deficiențe de auz) se datorează gradului de expresie al genei mutante. Astfel, în prezent, toate variantele clinice sunt o manifestare a unei boli, iar termenul „nefrită ereditară” este același cu termenul „sindrom Alport”.

Studiile epidemiologice sugerează că incidența nefritei ereditare este la fiecare 100.000 de copii.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Cauzele sindromului Alport

Baza genetică a bolii este o mutație a genei α-5 a lanțului de colagen de tip IV. Aceste tipuri de membrane renale bazale universale, dispozitiv cohlear, capsulă lentilă, retină și cornee sunt prezentate în studii folosind anticorpi monoclonali împotriva fracției de colagen. Recent, a fost raportată posibilitatea utilizării sondelor ADN pentru diagnosticul prenatal de nefrită ereditară.

Se pune accent pe testarea tuturor membrilor familiei folosind sonde ADN pentru a identifica purtătorii genei mutante, ceea ce este de o mare importanță în consilierea genetică medicală a familiilor. Cu toate acestea, până la 20% dintre familii nu au nicio rudă cu afecțiuni renale, sugerând o incidență ridicată a mutațiilor spontane în gena anormală. Majoritatea pacienților cu nefrită moștenită din familii se luptă cu bolile renale, pierderea auzului și pacienții cu deficiențe de vedere. Care sunt locuite de unul sau mai mulți strămoși, deoarece căsătoria rudelor crește probabilitatea de a primi aceleași gene de la ambii părinți. Autosomal dominant și autosomal recesiv și dominant, legat de cromozomul X al căii de transmisie.

Copiii sunt mai predispuși să facă diferența între trei variante de nefrită ereditară: sindromul Alport, nefrită ereditară fără pierderea auzului și hematurie benignă familială.

Sindromul Alport - nefrită ereditară cu pierderea auzului. Baza este un defect al articulației în structura colagenului a membranei bazale a glomerulilor rinichilor, structura urechii și a ochiului. Gena clasică a sindromului Alport este localizată la 21-22 q pe brațul lung al cromozomului X. În majoritatea cazurilor, a fost moștenită de tipul dominant asociat cu cromozomul X. În acest sens, sindromul Alport este mai sever la bărbați, deoarece la femei funcția genei mutante este compensată de o alelă sănătoasă a celui de-al doilea cromozom intact.

Baza genetică a nefritei ereditare este gena lanțului alfa a colagenului de tip IV. Cunoscute sub numele de șase lanțuri de colagen de tip IV, genele G: A5 și A6 sunt lanțuri (Sol4A5 și Sol4A5) situate pe brațul lung al cromozomului X în zona 21-22q; gene pentru lanțurile α3 și α4 (Co4A3 și Co4A4) - pe cromozomul 2; gene pentru lanțurile α1 și α2 (Co4A1 și Co4A2) - pe cromozomul 13.

În majoritatea cazurilor (80-85%), moștenirea bolii asociate cu X este asociată cu deteriorarea genei Co4A5 datorită ștergerii, mutațiilor punctuale sau tulburărilor de îmbinare. În prezent, există mai mult de 200 de mutații în gena Kol4A5 care sunt responsabile pentru încălcarea sintezei colagenului cu lanț α5 IV. În acest tip de moștenire, boala apare la copiii de ambele sexe, dar este mai severă la băieți.

Lociul mutației genei și Sol4A3 Sol4A4 este responsabil pentru sinteza lanțurilor de colagen de tip A3 și A4 - IV moștenite autosomal. Conform cercetărilor, nefrita ereditară, un pacient autosomal recesiv, a avut un tip de moștenire autosomal dominant observat la 16% - la 6% dintre pacienți. Genele Co4A3 și Co4A4 au aproximativ 10 mutații.

Mutațiile au ca rezultat întreruperea proceselor de asamblare a colagenului de tip IV, ducând la întreruperea structurii. Colagenul de tip IV este o componentă majoră a membranei bazale glomerulare, a dispozitivului cohlear și a cristalinului ocular, cu antecedente de clinică de nefrită moștenită.

Colagenul de tip IV, parte a membranei bazale glomerulare, constă în esență din două lanțuri a1 (IV) și unul lanț a2 (IV) și conține, de asemenea, lanțuri a3, a4, a5. Cel mai adesea, atunci când moștenirea legată de cromozomul X a mutației Sol4A5 este însoțită de o lipsă de lanțuri a3, A4, A6 A5 de tip colagen IV în structură, iar numărul lanțurilor O1 și a2 din membrana bazei glomerulare crește. Mecanismul fenomenului este neclar, se poate presupune că cauza este o modificare post-transcripțională a ARNm.

Lipsa lanțurilor a3, a4 și a5 din structura membranei de colagen de tip IV din glomeruli are ca rezultat subțierea și fragilitatea în stadiile incipiente ale sindromului Alport manifestate prin hematurie importantă clinic (uneori hematurie sau proteinurie numai proteinurie), pierderea auzului, și lenticonus. Progresia ulterioară a bolii duce la îngroșarea și perturbarea permeabilității membranei bazale în stadiile târzii ale bolii, o creștere a acestor tipuri de colagen V și VI, manifestată printr-o creștere a proteinuriei și scăderea funcției renale.

Natura mutației care stă la baza nefritei ereditare determină în mare măsură manifestarea fenotipică a acesteia. Când delețiile cromozomului X sunt mutații simultane și genele Sol4A6 Sol4A5 sunt responsabile pentru sinteza lanțurilor A5 și A6 de colagen de tip IV, combinate cu sindromul Alport leiomiomatoza esofagului și a organelor genitale. Studiile au arătat că mutațiile genei Sol4A5 asociate cu ștergerea indică o severitate ridicată a procesului patologic, combinație și leziune renală manifestări extrarenale și dezvoltarea timpurie a insuficienței renale cronice, comparativ cu mutația stochechnoy a acestei gene.

Morfologic, microscopia electronică arată subțierea și delaminarea membranelor subsolului glomerular (în special lamina densa) și prezența granulelor electronice dense. Leziunile glomerulare pot să nu fie aceleași la același pacient, cu leziuni focale minime variind de la mezangiu la glomeruloscleroză. Glomerulita în sindromul Alport este întotdeauna imună, ceea ce o deosebește de glomerulonefrita. Se caracterizează prin atrofie tubulară, dezvoltarea infiltrării limfohistiocitelor, prezența „celulelor de spumă” cu absorbția lipidelor - lipofage. Pe măsură ce boala progresează, se pot detecta îngroșarea și contracția semnificativă a membranelor glomerulare bazale.

Sunt dezvăluite anumite modificări ale stării sistemului imunitar. La pacienții cu nefrită ereditară, se poate observa o scădere a nivelurilor de IgA și o creștere a nivelurilor de IgM în sânge, iar nivelurile de IgG pot crește în stadiile incipiente ale bolii și o scădere a întârzierii târzii. Poate că o creștere a concentrațiilor de IgM și G este un fel de răspuns compensatoriu ca răspuns la deficitul de IgA.

Activitatea funcțională a sistemului limfocitelor T este redusă; Această reducere selectivă semnificativă a limfocitelor B, responsabile de sinteza Ig A, a legăturii imunitare a fagocitelor rupte, în principal defalcarea proceselor de chimiotaxie și digestia intracelulară a neutrofilelor

Într-un studiu al biopsiei renale la pacienții cu sindrom Alport la microscop electronic, s-au observat modificări ultrastructurale în membrana bazală glomerulară: subțierea și scindarea modelelor de încălcare a membranelor bazale glomerulare cu o modificare a grosimii, precum și a suprafețelor inegale. În stadiile incipiente ale nefritei ereditare, defectul determină raritatea și fragilitatea membranelor bazale glomerulare.

Subțierea membranelor glomerulare este un semn mai favorabil și este mai frecventă la fete. În nefritele ereditare, o caracteristică microscopică electronică mai permanentă este clivarea membranei bazale, iar severitatea distrugerii acesteia se corelează cu severitatea procesului.

[8]

Simptomele sindromului Alport la copii

Primele simptome ale sindromului Alport sunt mai frecvente sub forma sindromului tractului urinar izolat în primii trei ani de viață. În majoritatea cazurilor, boala este detectată din greșeală. Sindromul tractului urinar este dezvăluit în timpul unei examinări prealabile a copilului înainte de a intra în instituția copiilor sau în timpul ARVI. În cazul în care patologia în urină este cauzată de ARVI. În nefritele ereditare, spre deosebire de glomerulonefrita dobândită, nu există o perioadă latentă.

În stadiile inițiale ale bolii, bunăstarea copilului suferă puțin, iar trăsătura caracteristică a sindromului urinar este persistentă și persistentă. Unul dintre cele mai importante semne ale hematuriei este diferite grade, observate în 100% din cazuri. O creștere a gradului de hematurie a fost observată în timpul sau după infecții respiratorii, efort fizic sau vaccinări preventive. Proteinuria nu depășește 1 g/zi în majoritatea cazurilor, iar debutul bolii poate deveni instabil pe măsură ce proteinuria crește pe măsură ce procesul progresează. Ocazional, sedimentele urinare pot fi leucociturie, majoritatea limfocite, care pot fi asociate cu modificări interstițiale.

Mai târziu, încălcarea funcției renale parțiale, deteriorarea stării generale a pacientului: otrăvire, slăbiciune musculară, hipotensiune arterială, adesea pierderea auzului (în special la băieți), uneori afectarea vederii. Intoxicația se manifestă prin balsam, oboseală și dureri de cap. În stadiile incipiente ale bolii, pierderea auzului poate fi detectată, în majoritatea cazurilor, doar prin audiografie. Sindromul Alport pierderea auzului poate apărea în diferite perioade ale copilăriei, dar pierderea auzului este diagnosticată cel mai frecvent la vârsta de 6-10 ani. Pierderea auzului copiilor începe la o frecvență ridicată, ajungând în mod semnificativ la conducerea aerului și a osului și trecând de la conductorul vocal la surditatea tonificată. Pierderea auzului poate fi unul dintre primele simptome ale bolii și poate preveni sindromul tractului urinar.

În 20% din cazuri, pacienții cu sindrom Alport prezintă modificări în jurul ochilor. Cele mai frecvent observate anomalii sunt linte: sferofokiya, lenticonus anterior, posterior sau mixt, diverse cataracte. Miopia are o incidență semnificativă în familiile cu sindrom Alport. Mulți cercetători în mod constant în aceste familii sărbătoresc perimakulyarnye bilaterale trecând de la granule albicioase sau gălbuie strălucitoare la corpul galben. Acest simptom este considerat a fi un simptom permanent de valoare diagnostică ridicată în sindromul Alport. C. S. Chugh și colab. (1993) examenul oftalmic a relevat scăderea acuității vizuale la 66,7% dintre pacienții cu sindrom Alport, termen lenticonus - 37,8%, pete în retină - 22,2%, cataractă - 20%, keratoconus - 6,7%.

La unii copii cu nefrită ereditară, în special în dezvoltarea insuficienței renale, se observă o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică. Deoarece progresia insuficienței renale provoacă hipertensiune arterială. Este mai frecvent la copiii adolescenți și la grupele de vârstă mai în vârstă.

Este tipică prezența pacienților cu nefrită ereditară cu diferite (mai mult de 5-7) stigme de disembriogeneză a țesutului conjunctiv. Printre stigmatul țesutului conjunctiv la pacienții cu cel mai frecvent hipertelorism ocular, palatul mare, malocluzia, forma anormală a urechii, curbura degetului mic de pe mâna "sandalevidnaya gap" a piciorului. Nefrita ereditară se caracterizează prin uniformitatea stigmatului de disembriogeneză în cadrul familiei, precum și prin frecvența ridicată a distribuției acestora la rudele proband prin care boala.

În stadiile incipiente ale bolii a scos la iveală o scădere izolată a funcției renale parțiale: eliberarea de aminoacizi, electroliți, funcțiile de concentrație ale formării acidului, modificări ulterioare ale stării funcționale atât a nefronului proximal, cât și a celui distal și caracterul parțial combinat tulburări. Scăderea screeningului glomerular apare mai târziu, mai des în adolescență. Pe măsură ce se dezvoltă nefrită ereditară, se dezvoltă anemie.

Astfel, nefritele ereditare se caracterizează prin stadiul bolii: prima fază latentă sau simptomele clinice latente se manifestă prin modificări minime ale sindromului vezicii urinare, urmate de un proces decompensat gradual cu funcție renală redusă, simptome clinice vizibile (intoxicație, slăbiciune, întârzieri în dezvoltare, întârzieri de dezvoltare). Simptomele clinice apar de obicei independent de stratificarea răspunsului inflamator.

Nefrita ereditară se poate manifesta în momente diferite, în funcție de efectul genei, care se află într-o stare oprimată de ceva timp.