EPIGENEZĂ TRANSGENERATIVĂ Dr. Sára Tóth Semmelweis University Departamentul de Genetică, Celulară și Imunobiologie

Recomandați documente

EPIGENEZĂ DE TRANSGENERAȚIE 03. 29, 2016 Universitatea Dr. Sára Tóth Semmelweis Departamentul de Genetică, Celulară și Imunobiologie

Se ocupă de fenomene care măresc capacitatea genomului de a crea diversitate genetică fără a modifica secvența ADN-ului, adică mutația.

EPIGENETICA CA SOFTWARE Genomul hard diskului

După Joern Walter (Saarland, Germania)

Mutațiile schimbă adesea semnificația unei secvențe

Modificările epigenetice modifică activitatea

Reglarea expresiei genelor

Genetica si epigenetica Epigenetica

Semne epigenetice instabile

Semne epigenetice stabile Diferențierea celulară

Moștenirea specifică secvenței ADN; ștergerea semnelor epigenetice Diviziunea celulară

Moștenirea epigenetică a semnalelor

Relația dintre genetică, epigenetică și fenotip

Modificări epigenetice moștenite

Efectele epigenetice la om

Față. Cell Dev. Biol., 09 septembrie 2014 | doi: 10.3389/fcell.2014.00049

Diferențe epigenetice Dieta dobândită/somatică Vârstă Fără medicamente Infecții Factori de stres Descendenții materni

Metilare ADN Modificări histonice ARN necodificatoare Remodelarea cromatinei

Memoria epigenetică transgenerațională Efectul asupra mediului sau defectul genetic al modificatorilor epigenetici

Schimbarea epigenetică a liniei germinale

Modificări epigenetice în celulele corpului

O schimbare de fenotip generațional

Moștenirea transgenică a modificării fenotipice (epiallelică)

Transferul stabil al stării de cromatină

Kelly Epigenetics & Chromatin 2014 7: 6 doi: 10.1186/1756-8935-7-6

Reversiunea stochastică a stării de cromaină

Probleme majore în memoria epigenetică

A/Memorie mitotică

Specificație B/Cell (linie)

C/Dezvoltarea moștenirii epigenetice transgeneraționale 2012; 139: 3891-3896

Posibile mecanisme pentru transferul expresiei genelor în timpul diviziunii celulare Transferul genelor prin factori de transcripție și ncRNA

B/ADN șablon și cromatină

Modificările epigenetice și consecințele acestora

MODIFICĂRI SOMATICE • Formarea stocastică a semnalelor epigenetice • Epimutația indusă de mediu • Epimutația aleatorie dependentă de vârstă

• MODIFICĂRI ÎN LINIA GERMALĂ • Epimutațiile celulelor germinale • Eradicarea incompletă a modelului parental (de exemplu metilare)

Moștenirea epigenetică transgenerațională Variații epigenetice în cadrul unei generații

Exemple de epimutații primare și secundare.

Nature Reviews Cancer 15,625-634 (2015) doi: 10.1038/nrc4001

Reprogramarea epigenetică în timpul dezvoltării individuale timpurii: formarea și ștergerea epimutațiilor constitutive

Nature Reviews Cancer 15,625-634 (2015) doi: 10.1038/nrc4001

SENSIBILITATEA PE VIAȚĂ A EPIGENOMULUI LA IMPACTELE DE MEDIU

Dar există perioade deosebit de sensibile

Gluckman, P. D. și colab. (2009) Mecanisme epigenetice care stau la baza bolilor metabolice și cardiovasculare Nat Rev Endocrinol

Dacă efectul epigenetic este multigenerațional sau transgenerațional?

Expunerea multigenerationala este endogena, efectele exogene asupra mediului sunt perioade critice

Moduri de moștenire multigeneraționale

Tendințe în medicina moleculară 2015 21, 134-144

Posibilități de transmitere epigenetică transgenerațională paternă și maternă

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Căi de transmisie materne

Celule germinale Celule germinale

Programarea dezvoltării individuale intrauterine

Celule germinale Celule germinale

F0 Efect de programare epigenetică

Model epigenetic al liniei germinale

Model epigenetic somatic

Transmisia epigenetică a liniei germinale

ARNc, prion, virus

Transmiterea transgenerațională către generațiile viitoare

Interacțiuni complexe în timpul sarcinii între mediul matern, placentă și făt

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Disruptori endocrini (EDC)

CONSECINȚE Fetus • Întârzierea creșterii • Modificări metabolice • Modificarea dezvoltării sistemului nervos • Modificarea sistemului hormonal

Placentă • Invazie anormală • Vascularizație imperfectă • Diferențierea celulară alterată • Creștere slabă

Mama • Preeclampsie • Diabet gestational • Avorturi spontane recurente

Nu doar perioada de sarcină contează Aport limitat de proteine în timpul sarcinii

Aport limitat de proteine în timpul sarcinii și alăptării

Dieta proteică redusă în timpul sarcinii

Dieta proteică redusă în timpul sarcinii și alăptării

Mecanism presupus: metilare modificată care duce la modificarea expresiei genelor

Mecanism presupus: metilare modificată care duce la modificarea expresiei genelor implicate în metabolismul glucozei

Tensiune arterială sistolică ridicată și număr scăzut de nefron; probabil predispus la hipertensiune arterială

Alterarea metabolismului glucozei; poate predispune la diabet

Efect matern Sarcina - postpartum - alăptarea Generarea F0 Dieta bogată în carbohidrați în timpul alăptării

Dieta de control generație F1 (mama HC)

(Srinivasan și colab Diabet 2003)

Efectul mediului asupra epigenomului patern

Efecte asupra mediului/stilului de viață Toxine Disruptori endocrini Fumatul Obezitate

Efectele pot afecta sperma în timpul formării în testicul sau în timpul maturării în epididim

 ADN legat de histone  MicroARN ADN se rupe

Exprimarea genei modificate în zigot

Descendenți cu creștere și sănătate embrionară inadecvate

Știință 15 august 2014: Vol. 345 nr. 6198 pp. 756-760

Etape critice ale reprogramării de către mediu în timpul spermatogenezei

Nature Reviews Neuroscience 16, 332-344 (2015) doi: 10.1038/nrn3818

Nature Reviews Urology 9, 609-619 (noiembrie 2012)

Implicarea epigenetică a gametogenezei

Malnutriția intrauterină modifică metilomul celulelor germinale adulte Subnutriția in utero

PGC Oocyta Spermium

CpG hipometilate Regiunea de retenție a nucleozomilor

Hipometilarea locus-specifică a ADN-ului spermei

Fertilizare Pui adulți F2 • Tulburare de reglare transcripțională • Pierderea diferențelor de metilare • Boală metabolică Știință 15 august 2014: Vol. 345 nr. 6198

Metilarea ADN singură nu este suficientă pentru a crea un control fenotip transgenerațional

Știință 15 august 2014: vol. 345 nr. 6198 733-734

Efectul mediului asupra embriogenezei

In vivo Lichid fetal Proteine scăzute Infecție bacteriană balance echilibru de citokine

∆ Aminoacizi, glucoză, lipide Citokine, factori de creștere O2, temperatură Efecte mecanofizice ∆ metabolism ∆ diferențiere

Fenotip de prognoză ↑ Rezistență la insulină ↑ Presiune arterială ↑ Greutate corporală și grăsime

Știință 15 august 2014: Vol. 345 nr. 6198 pp. 756-760

Nutriția maternă afectează formarea rezervei de ovocite

Dieta modificată, inflamație, toxine

Știință 15 august 2014: Vol. 345 nr. 6198 pp. 756-760

Patern, transgenerațional, de mediu, reprogramarea expresiei genetice metabolice Dieta paternă cu proteine scăzute

Celula, volumul 143, numărul 7, 2010, 1084 - 1096

Câteva dovezi ale rolului dietei ca efect epigenetic de mediu Uman • Foamea olandeză iarna 1944-45 • Studiu suedez: relația dintre malnutriția bunicilor (1890-1905) și morbiditatea și mortalitatea nepoților T2D și BCV

Animal (șoarece/șobolan) • Șoarece mutant galben Aguti: obezitate dependentă de dietă, formarea tumorii, culoarea stratului • Șobolan: hiperinsulinemie dependentă de dietă la descendenți

PLIN DE FOAMĂ. VÂNCEA OLANDEZĂ IARNA 1944-1945

Iarna olandeză a foamei 1944-1945

PROGRAMAREA OBEZITĂȚII

O b e z i t á s

k o c k á z a t Greutatea la naștere

Dovezi ale modelului uman și animal RISCUL OBEZITĂȚII A CREȘTUT TOTUL ESTE Prea SCURT ȘI PREAZAT

Diferența în metilarea IGF2 DMR între indivizii expuși la foame înainte de naștere și frații lor de același sex

Bastiaan T. Heijmans și colab. PNAS 2008; 105: 17046-17049

IGF2 DMR = regiune de creștere asemănătoare insulinei 2 regiune metilată diferențial

Mortalitate T2D: numai bunicii paterni !

(Kaati și colab. 2002; Pembrey și colab., 2005)

GM (Kaati și colab. 2002)

Modelul mouse-ului Agut

Fenotipuri animale epigenetice induse de mediu

Modificări de metilare dependente de dietă

Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (februarie 2012)

Dieta și epigenetica

Alela agouti IAP hipometilată este supraexprimată ectopic, ducând la culoarea stratului galben, obezitate și sensibilitate crescută a tumorii Dieta bogată în donatori de metil restabilește fenotipul normal!

ACID FOLIC/FOLAT

metionin-sintază (MTR) Vitamina B12 metionin-sintază reductază (MTRR)

5,10-metilenetetrahidrofolat reductază (MTHFR)

cistationina Vitamina B6

sinteza ADN cistationinei

„Fereastra critică” pentru susceptibilitatea la mediu

Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (februarie 2012)

DNMT1 = donator de metil universal ADN metiltransferază = S-adenosilmetionină (SAM)

Relația dintre metaboliți și transcripție și metilarea ADN-ului și modificări ale histonelor post-translaționale Nutriție și metabolism

Cofactori sau modulatori ai activității enzimatice

Scriitori DNMT, HMT, KAT, kinaze, OGT

Nature 502, 489–498 (24 octombrie 2013)

Radiere, TET-uri, KDM-uri, HDAC-uri, fosfataze, OGA

Răspuns transcripțional homeostatic

Figura 3 Retorica dintre metabolism și epigenetică

Metabolism celular 2012 16, 9-17 DOI: (10.1016/j.cmet.2012.06.001)

OGT = O-GlcNAc transferază SIRT1/6 = sirtuină = histonă deacetilază HAT = histonă acetiltransferază HMT/DNMT = histonă/ADN metiltransferază JHDM/TET = histonă/ADN demetilază

OGT este un regulator epigenetic major care poate combina reglarea epigenetică a metabolismului și predispoziția bolii cu doza genetică legată de X

O-GlcNAc transferază (OGT) O-GlcNAcase (OGA),

Enzimele de remodelare a cromatinei „detectează” modificările metabolismului celular

Volumul celulei 148, numărul 1-2 2012 24 - 28

Vitamine cu acid folic folic B6 și B12 colină betaină, alcool

Metilare ADN și histone

Nutriție și epigeneză Dieta bogată în calorii

Raport scăzut NAD +/NADH

Raport NAD +/NADH ridicat + Resveratrol (fenoli)?

Inhibare SIRT1 (histon deacetilază) Histonă acetilată (H4K16 și H3K9) Transcriere activă

Active SIRT1 Transcriere inhibată Fenotipuri metabolice

Rolul epigenetic al nutriției în procesele fiziologice și patologice

Reprogramarea fenotipului descendenților în timpul dezvoltării individuale datorită obezității parentale/sindromului metabolic

Tendințe în endocrinologie și metabolism, volumul 26, numărul 2, 2015, 84 - 90 http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2014.11.005

Produse chimice perturbatoare endocrine (EDC) induse de moștenire epigenetică transgenerațională

Skinner, M. K. (2015) Moștenirea transgenerațională epigenetică Nat. Pr. Endocrinol. doi: 10.1038/nrendo.2015.206

Fenotipul transgenerațional al descendenților masculi ai mamelor gravide tratate cu Vinclozolin F0 Imaginea histologică a conductelor testiculare Control

Efecte asupra ramurilor masculine timp de 4 generații Disruptori endocrini și fertilitate: Apoptoză Spermă - număr - motilitate

Metilare: 25 secvențe

(Anway et al Science 2005)

DES = dezastru dietilstilboestrol 1945-1971

Activarea receptorului de estrogen după tratamentul cu estrogen, analog și anti-estrogeni

Consecințele tratamentului DES matern la descendenții feminini

1. Cancer vaginal sau cancer de col uterin (adenocarcinom) 2. Tulburări de dezvoltare uterină și vaginală care: • Pot duce la sterilitate (infertilitate) • Avort spontan • Naștere prematură • Naștere mortală • Sarcină ectopică

DES și cancer de sân

DES și tumoare de sân Rolul fundalului genetic

Diferite organisme sau diferite subspecii/soiuri/tulpini ale aceleiași specii au sensibilități diferite

Gene reprogramate de EDC în timpul dezvoltării individuale

Nature Reviews Cancer 12, 479-486 (iulie 2012)

Modificări în expresia microARN la tratamentul DES

Efectul epigenetic transgenerațional al a 4 compuși perturbatori endocrini

Walker, D. M. și Gore, A. C. (2011) Nat. Pr. Endocrinol. doi: 10.1038/nrendo.2010.215

Efectul epigenetic al arsenului

Exemple de moștenire transgenerațională epigenetică Moștenirea transgenerațională indusă de mediu

Vinclozolin a indus boala epigenetică transgenerațională la debutul adulților la șobolani (F1 - F4)

Anway și colab. (2005)

Răspunsul transgenerațional în longevitate la nutriție (F0 - F2)

Kaati și colab. (2007)

Sensibilitatea tumorii la Drosophila (F1 - F3)

Xing și colab. (2007

Obezitatea transgenerațională indusă de nutriție la șoareci (F1 - F3)

Waterland și colab. (2008)

Anomalie testiculară transgenerațională indusă de BPA (F1 - F3)

Salian și colab. (2009)

Boala cu debut la adulți indusă de cultura celulelor stem (F0 - F4)

Anomalie uterină transgenerațională indusă de dioxină (F1 - F4)

Bruner-Tran și Osteen (2010)

Modificări ale comportamentului induse de stres (F0 - F2)

Matthews și Phillips (2010)

Intoleranță transgenerațională la glucoză (F0– F2)

Pentinat și colab. (2010)

Efectele transgeneraționale ale morfinei sau tiroxinei asupra hipocampului, greutății la naștere și comportament (F0 - F3)

Efectele transgeneraționale ale chimioterapiei la șoareci (F0 - F6)

Kujjo și colab. (2011)

Efectele transgeneraționale ale obezității asupra dimensiunii corpului feminin (F0 - F3)

Dunn și Bale (2011)

EDC au un efect asupra selecției perechilor chiar și în generația F3

Walker, D. M. și Gore, A. C. (2011) Întreruperea neuroendocrină transgenerațională a reproducerii Nat. Pr. Endocrinol. doi: 10.1038/nrendo.2010.215

Alternative la moștenirea epigenetică transgenerațională

2 Transmisia multigeneratională independentă de celule germinale

Tendințe în medicina moleculară 2015 21, 134-144

Rolul calității îngrijirii maternale a descendenților

Nat Rev Neurosci. 2009 iunie; 10 (6): 446-457.

Reglarea parentală a axului hipotalamic - hipofizar - suprarenal

Nature Reviews Neuroscience 11, 651-659 (septembrie 2010)

Efectele asupra mediului, memoria epigenetică indusă de stres pot duce la un fenotip care poate influența riscul de boală

Față. Genet., 04 iunie 2012

Relația dintre stresul prenatal și sănătatea mintală

Neuroscience and Bioehavioral Reviews, Volumul 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013

Stresul prenatal crește riscul apariției schizofreniei

Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Volumul 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013

Livrarea epigenetică dependentă de context

Walker, D. M. și Gore, A. C. (2011) Întreruperea neuroendocrină transgenerațională a reproducerii Nat. Pr. Endocrinol. doi: 10.1038/nrendo.2010.215