Jurnalul Central European

Ficatul gras nealcoolic și steatohepatita au devenit cele mai frecvente boli hepatice, cu progresie către ciroză și cancer hepatic. Incidența carcinomului hepatocelular este stagnantă, inhibitorii receptorului tirozin kinazei și unele metode de intervenție pot îmbunătăți ceva în prognosticul său. Elastografia și ultrasunetele cu contrast îmbunătățit au completat tehnicile de imagistică hepatică. Secția de Hepatologie a Societății Maghiare de Gastroenterologie și-a continuat activitățile de formare a hepatologilor și diseminarea de noi cunoștințe în diferite forumuri științifice. În cele din urmă, ne amintim de viața și activitățile hepatologilor recent decedați.

CUVINTE CHEIE: terapie antivirală, elastografie, virusul hepatitei, hepatologie, ultrasunete de contrast, ficat gras nealcoolic, inhibitori ai receptorului tirozin kinazei

Istoria hepatologiei în secolul XXI

Hepatologia a devenit o disciplină de sine stătătoare în a doua jumătate a secolului XX și s-au înregistrat progrese semnificative în primele decenii ale secolului 21. După descoperirea virusului hepatitei A-G, probabil cel mai important progres recent este disponibilitatea unor terapii extrem de eficiente pentru hepatita B și. Steatoza hepatică nealcoolică și steato-hepatita au apărut ca fiind cea mai frecventă afecțiune patologică a ficatului, cu posibilă evoluție la ciroză și carcinom hepatic. Carcinomul hepatocelular a prezentat o morbiditate și o mortalitate constante, în timp ce inhibitorii receptorului tirozin kinazei și unele metode de intervenție au ameliorat oarecum prognosticul sumbru al acestei tumori. Ca noi metode de investigație, tehnicile de elastografie și ultrasunetele cu contrast au adăugat noi fațete imaginii hepatice. Secția de hepatologie a Societății Maghiare de Gastroenterologie și-a continuat activitatea, formând noi specialiști și organizând evenimente pentru a răspândi cele mai noi cunoștințe în domeniu. În cele din urmă, îmi amintesc de munca și viața unor hepatologi decedați recent.

CUVINTE CHEIE: terapie antivirală, ultrasunete cu contrast, elastografie, virusul hepatitei, hepatologie, steatoză nealcoolică, inhibitori ai receptorului tirozin kinazei

Introducere

Hepatologia a devenit treptat o disciplină independentă de la mijlocul secolului al XX-lea (1). În primele două decenii ale secolului 21, s-au înregistrat progrese semnificative în domeniul hepatologiei, care pot fi descrise ca etape, care justifică o analiză ulterioară și o comparație cu trecutul. În disertație analizăm fondul istoric al descoperirilor inovatoare ale noului mileniu, datorită bogăției cunoștințelor doar în fragmente.

Virusii hepatitei

Epidemiile de hepatită sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri. Descoperirea virusurilor hepatitei în a doua jumătate a secolului trecut a pus capăt controversei cu privire la originile acestor epidemii. Progresele în imunologie și genetică și-au clarificat structura moleculară, permițând dezvoltarea terapiei antivirale țintite. Principalele date istorice sunt prezentate în Tabelul 1, enumerând nu numai hepatita A - G deja cunoscută, ci și alte virusuri potențial cauzatoare de hepatită. Asincronismul și globalizarea sunt frecvente: virușii au fost identificați de echipe de cercetare imaginative din întreaga lume după câțiva ani de muncă (de exemplu, virusurile hepatitei A și C) (2-5). Sunt cunoscute mai multe genotipuri din fiecare, iar originile și dezvoltarea lor au fost cartografiate (6). Existența unor viruși a fost suspectată sau identificată numai pe baza datelor provenite din epidemii de lungă durată (virusul hepatitei E), în timp ce altele au fost detectate aleator (hepatita G) (7). O serie de noi metode imunologice și genetice au fost dezvoltate în cursul cercetării: acestea au fost aplicate recent în multe alte domenii (Tabelul 1).

Fără îndoială, cea mai remarcabilă realizare hepatologică din primele decenii ale secolului 21 a fost apariția terapiei antivirale eficiente, care a însemnat aceeași schimbare de paradigmă ca și descoperirea Helicobacter pylori. Tabelul 2 arată că rezultatele tratamentului infecției cu VHC au precedat semnificativ tratamentul de eradicare (8) (Tabelul 2). Acest lucru se datorează faptului că, în cazul VHC, cercetările inovatoare au creat noi grupuri de medicamente, în timp ce dezvoltarea antibioticelor sa oprit într-un singur loc. Istoricul tratamentului antiviral este prezentat în tabelul 3: majoritatea medicamentelor noi sunt disponibile în Ungaria într-o formă reglementată prin consens (9). Sunt în curs de dezvoltare ulterioară, companiile inovatoare venind cu medicamente noi și combinațiile lor în fiecare an. Este tipic ca 10-15 ani să treacă între sinteza și autorizarea medicamentelor (Tabelul 3).

Ficatul este, de asemenea, un organ țintă important pentru infecția cu HIV. Virusul poate ataca toate tipurile de celule hepatice (hepatocite, celule Kupfer, macrofage, celule sinusoidale), provocând apoptoză, autofagie, inflamație, procese care duc la fibroză. Translocarea bacteriană prin distrugerea limfocitelor TH17, CD4 și CD22 intestinale afectează în continuare funcția ficatului, iar efectul hepatotoxic al terapiei antiretrovirale moderne este, de asemenea, semnificativ: toate acestea au fost elucidate de cercetări din ultimele 2 decenii (10). În consecință, 50% din mortalitatea cauzată de infecția cu HIV este atribuibilă bolilor hepatice.

Ficatul gras nealcoolic (steatoză, steatohepatită) (NAFL, NASH)

Carcinom hepatocelular (HCC)

85-90% din cancerele hepatice primare sunt carcinom hepatocelular (16). Hipocrate (460–377 î.Hr.) a acordat deja o mare importanță tumorilor hepatice, iar singura metodă de diagnostic dincolo de examinarea fizică a fost autopsia până în secolul al XX-lea. Tabloul patologic al cancerului de ficat a fost descris în 1845 de George Budd (1808–1882) la King’s College, Londra. David von Hansemann (1858-1920), Berlin a descoperit 258 tumori hepatice între 1879-1889: 10 au fost cancere hepatice primare, 25 au fost cancere ale vezicii biliare primare, iar restul au fost leziuni benigne sau metastaze (17). Între 1870 și 1890, 0,1% din cazurile de cancer hepatic au fost găsite la 11.550 de autopsii la Guy’s Hospital (18). În secolul al XX-lea, incidența cancerului hepatic a crescut treptat: acest lucru nu a mai fost confirmat de datele autopsiei, ci de statisticile moderne despre cancer. Conform celor mai recente statistici din SUA, incidența cancerului de ficat, spre deosebire de carcinomul colorectal, este stagnantă: 41.030 de cazuri noi sunt proiectate în Statele Unite în 2019, dintre care 31.780 vor muri (19).

Numărul de noi cazuri de HCC în Ungaria a fost stagnant între 1300 și 1400 pe an începând cu 2005.

În patogeneza HCC, pe lângă factorii de risc deja cunoscuți (viruși oncogeni, ciroză, alcool, compuși cancerigeni), rolul obezității (16) și al anumitor specii de Helicobacter (H. pylori, H. hepaticus) a ajuns din urmă ( 20).

Modelele experimentale de cancer hepatic au jucat un rol semnificativ în dezvoltarea cunoașterii: au început în anii 1930 cu metode tradiționale (pe lângă tetraclorura de carbon și cancerul hepatic indus de coloranții azoici, metoda acidului tanic de la Béla Korpássy (1907-1961) trebuie să fie menționat). Astăzi, metodele genetice moleculare sunt combinate cu patologia. În ultimele 3 decenii, cercetătorii maghiari (Károly Lapis, László Kopper, Zsuzsa Schaff, József Timár, Ilona Kovalszky, Attila Zalatnai) au contribuit la 187 de publicații înregistrate la nivel internațional în acest domeniu.

Metodele chirurgicale, farmacologice și intervenționale împărtășesc tratamentul cancerului hepatic. Istoria chirurgiei hepatice și a transplantului hepatic a fost prezentată în manuale (21, 22).

Rezultatul secolului 21 este introducerea inhibitorilor de tirozin kinază a receptorilor cu molecule mici: fiecare dintre aceștia inhibă o moleculă de factor de creștere cu una sau mai multe funcții de receptor și poate fi administrat singur sau în combinație cu chimioterapie și metode de intervenție. În tratamentul HCC, au fost introduse în ordine cronologică: erlotinib (2005), sorafenib (2008), sunatinib (2011), linifanib (2012), brivanib (2013), lenvatinib (2018). Efectele secundare, rezistența și tromboza portal limitează administrarea lor. În anii următori, sunt așteptați mai mulți alți inhibitori ai receptorilor tirozin kinazei (dovitinib, cabozantinib, orantinib, axitinib, cediranib), inhibitori m-TOR (everolimus și temsirolimus), inhibitori ai receptorilor epitelial-mezenchimali tivantinib, beta-catenină și inhibitori ai insulinei: viitorul va decide care va fi un medicament eficient.

Metodele intervenționale sunt din ce în ce mai utilizate ca alternativă la tratamentul chirurgical. Istoria lor poate fi citită în Tabelul 4: pe lângă actualizarea metodelor vechi de 50-150 de ani, au fost incluse și tehnici mai noi (Tabelul 4). Evaluarea lor este variabilă: meta-analizele nu dovedesc încă efectul benefic asupra supraviețuirii și există puține studii care să compare fiecare metodă (23, 24).

Proceduri de imagistică

Printre metodele de imagistică disponibile la începutul secolului 21, elastografia și ultrasunetele cu contrast sunt noi din punct de vedere hepatologic.

Elastografie

Începuturile măsurării elasticității ultrasonice coincid cu dezvoltarea metodelor de imagistică cu ultrasunete. În imagistica în modul A, mișcarea ficatului datorată pulsației vasculare a fost descrisă în Anglia încă din anii 1980 (28). În timpul dezvoltării metodei Doppler, imagistica sonoelastică a fost dezvoltată la Universitatea din Rochester în 1988: în aceasta, rigiditatea țesuturilor a fost măsurată cu un semnal Doppler modificat (29), dar imaginile rezultate au fost de calitate slabă. Primele imagini elastografice au fost realizate în 1989 la Universitatea din Texas de Jonathan Ophir și colab., Aceasta este „deformare” sau elastografie statică, în care semnalele cu ultrasunete de radiofrecvență sunt utilizate înainte și după comprimarea organelor (30), prima dispozitiv elastografic static dezvoltat de Hitachi. A fost dezvoltată o versiune codificată prin culori a metodei: în aceasta, elasticitatea/rigiditatea leziunii examinate este indicată de culorile albastru/verde suprapuse pe imaginea B.

Următoarea dezvoltare este unda de forfecare sau elastografia tranzitorie, care măsoară viteza de propagare a ultrasunetelor cu frecvență joasă (5 MHz) și a undelor elastice (50 Hz) într-o singură dimensiune, care sunt proporționale cu elasticitatea țesuturilor. Metoda a fost dezvoltată de personalul companiei franceze Echosens și în 2003 a fost comercializată sub denumirea de Fibroscan, care a devenit de atunci răspândită în întreaga lume. Food and Drug Administration a aprobat utilizarea sa în SUA în 2007, a fost utilizată în unele centre de hepatologie din Ungaria din 2009, deși nu este susținută de asigurător, deci se poate face doar cu ajutorul fundației sau cu rambursare (31).

Au fost dezvoltate metode suplimentare la începutul anilor 2000 (vibroacustografie, imagistică cu unde de șoc acustice, elastografie cu undă de forfecare), care sunt mai puțin frecvente în practică (32).

Ecografie contrastanta

Dezvoltat de GE Healthcare și Core Medical, agentul de contrast Sonazoid conține perfluorobutan, în principal pentru testarea ficatului, în timp ce Definity care conține octofluoropropan este un produs al companiei americane Lantheus Holding, utilizat în cardiologie.

Hepatologia maghiară la începutul secolului XXI

Secțiunea de hepatologie a Societății Maghiare de Gastroenterologie a fost înființată în 1976 la inițiativa lui János Fehér. Istoria și realizările sale au fost lăudate la aniversarea a 50 și respectiv a 60-a companiei (35). Actualul său președinte este Béla Hunyadi, președintele său onorific este Ferenc Szalay, care activează în aproape toate domeniile hepatologiei de zeci de ani. În anii 2000, au continuat întâlnirile profesionale, în care vorbitori străini și renumiți și-au împărtășit experiențele celor interesați: printre aceștia, inițiativa Májnap organizată de László Telegdy din 1995 și Conferința de hepatologie organizată de János Fehér la Bükkfürdő și din 2013 la Visegrád . Au fost introduse instruiri și examene în domeniul hepatologiei pentru candidații specialiști.

Alăturându-se consensului internațional, conducerea secțiunii de hepatologie a re-elaborat recomandările maghiare pentru screening-ul, diagnosticul, tratamentul și îngrijirea virusurilor hepatitei B și C (9). După munca de pionierat a lui Ferenc Perner, cel de-al 1000-lea transplant de ficat a avut loc în Ungaria în 2019, care a devenit astfel în prim-planul Europei.

Hepatologii au desfășurat activități de publicare semnificative în ultimele 2 decenii: 406 de publicații pe toate domeniile hepatologiei au fost publicate în Medical Weekly între 2000 și 2019 și alte 1117 în literatura internațională (www.pubmed.com, 30.06.2019 ).
Această revistă a fost publicată în limba maghiară și engleză din 2015, în coloane cu mai multe publicații hepatologice originale și sumare de la autori autohtoni de renume și străini. Scopul este de a intra în ciclul internațional cât mai curând posibil și de a fi citat.
Din 2000, 3 hepatologi au primit medalia comemorativă Géza Hetényi și șapte au primit Pro Optimo Merito în gastroenterologie.
Având în vedere funcționarea de mai multe decenii și multifacetică a secției de hepatologie, ar putea fi posibilă inițierea înființării unei societăți maghiare independente de hepatologie: Societatea Americană de Hepatologie a fost înființată în Statele Unite în 1951 și este încă activă (36).

Mort în hepatologie

Istoria hepatologiei din secolul 21 este umbrită de pierderea unor personalități semnificative care au adus o contribuție decisivă la dezvoltarea și independența sectorului în ultimele decenii. Pentru tinerii cititori care poate nu le-au cunoscut, iată câteva rânduri de reținut.

Dame Sheila Patricia Viola Sherlock

S-a născut în 1918 la Dublin, într-o familie anglo-irlandeză. Și-a finalizat studiile universitare cu onoruri între 1936 și 1941. A început să lucreze la Spitalul Hammersmith din Londra, unde a stăpânit metoda biopsiei hepatice, care era încă efectuată rar în acel moment. În 1947–48, a fost coleg la Universitatea Yale, unde a lucrat alături de Gerald Klatskin (1910–1985), care a descris cancerul de la ficat. Nu avea nici măcar 30 de ani când i s-a încredințat conducerea primului departament de hepatologie din Londra: aici colaborarea și interpretarea cercetărilor clinice și morfologice au devenit punctul forte al activității sale științifice. Departamentul a devenit în curând un centru internațional. Opera sa acoperă toate domeniile hepatologiei contemporane. Din 1959 până în 1983 și-a continuat activitatea la Spitalul Regal Gratuit. Boli ale ficatului și ale sistemului biliar, publicat în 1955. cartea sa a fost publicată în 13 ediții, a fost deja editată de co-autori în 2018 și a vândut peste 200.000 de exemplare în total (37); A primit titlul de „Dame” de la Regina Elisabeta și a devenit membru al Societății Regale. Doctorul avea doi copii de la soțul ei. Era o gospodină excelentă, găzduindu-și elevii în mod regulat. A murit în 2001.

S-a născut în 1924 la Müllheim. După absolvirea școlii, II. s-a regăsit în Primul Război Mondial, a luat parte la campania lui Ernst Rommel (1891–1944) în Africa de Nord, unde a fost capturat de britanici și apoi închis în statele din Louisiana și Texas, în Statele Unite. Apoi și-a finalizat studiile medicale și farmaceutice. În 1960, a fondat Dr. Falk Pharma la Freiburg. Primul său produs de succes a fost Hepatofalk, un multivitaminic inspirat de un hepatolog german Heinz Kalk (1895–1973). El și-a consolidat faima organizând simpozioane, la care au participat oameni de hepatologie postbelică precum Hans Popper (1903–1988) și a jucat un rol major în revenirea hepatologiei germane la circulația științifică. În ultimele decenii, a comercializat o serie de medicamente cunoscute în Ungaria (mesalazină, budesonidă, urzodiol). Compania sa și-a transformat din nou veniturile în simpozioane: peste 200 de simpozioane Falk au avut loc în întreaga lume, unde vorbitori de renume au analizat problemele actuale din domeniul hepatologiei. El a sponsorizat publicarea de biografii ale mai multor gastroenterologi celebri: acestea erau disponibile gratuit celor interesați. A murit în 2008. Fiul său Martin Falk a preluat conducerea companiei sale (38).

Charles Saul Lieber

S-a născut în 1931 la Anvers. Pe măsură ce războiul se apropia, familia sa a fugit în Elveția. A început școala de medicină după ce s-a întors acasă, dar înainte de a-și termina studiile în 1955, stomacul i-a fost resecat pentru un ulcer. A primit o bursă de la Universitatea Harvard și a lucrat pentru Charles Herbert Best (1896–1978), care credea că alcoolul nu are efecte mai dăunătoare asupra animalelor experimentale decât apa cu zahăr. A lucrat la Bellevue din Manhattan și apoi la Bronx Veterans și la spitalele Mount Sinai. În 1974, la maimuțe s-a arătat că alcoolul duce la ciroză. Sistemul de oxidare microsomală a fost descris în 1970. A scris peste 500 de anunțuri. Este căsătorit de două ori, are 2 fii și 6 nepoți. În 2009, Berna a murit de cancer de stomac.

Thomas Earl Starzl

S-a născut în 1926 din părinți irlandezi și germani în Le Mars, Iowa. A fost făcut preot, dar mama sa a murit de cancer de sân și s-a răzgândit: mai întâi o diplomă în biologie și apoi o diplomă în medicină la Chicago. Din 1962 până în 1981, a lucrat la Universitatea din Colorado și apoi la Pittsburgh. Autor a peste 2.000 de publicații, a scris 192 de capitole și 4 cărți: în toată puterea sa creatoare, a scris un articol la fiecare 7,3 zile. Pe lângă primul transplant de ficat (1963), a introdus ciclosporina (1982) și tacrolimus (1991) pentru a preveni respingerea organelor. În Pittsburgh, un institut și o stradă au primit numele lui. A renunțat la activitatea chirurgicală în 1991, dar a continuat să predea și să organizeze activitatea de transplant. A avut 3 copii din cele două soții. A murit în 2017.

S-a născut în 1941. El și-a desfășurat aproape toate activitățile profesionale la Spitalul Sf. Ladislau din capitală. În fiecare an, din 1996, a organizat zile de ficat în cadrul Fundației pentru pacienții cu ficat, unde experți de top din țară au prezentat ultimele rezultate. Cartea sa despre diagnosticul de laborator al bolilor hepatice a fost publicată în 2006 și nu mai este disponibilă astăzi (39). A murit în 2015.

S-a născut în 1929 la Budapesta și a absolvit Ordinul Sf. Benedict și liceul Jókai Mór din Komárom. A studiat la Facultatea de Medicină a Universității Pázmány Péter între 1947 și 1953. A primit doctoratul în medicină în 1963 și doctoratul în 1978. Între 1955 și 1969, nr A lucrat la Institutul de Patologie și Cercetări Experimentale ale Cancerului, din 1971 până în 1985 în Departamentul de Patologie al Spitalului László al Consiliului Metropolitan, apoi din 1986 până în 1999 la Institutul de Formare Medicală. A ocupat mai multe funcții în Societatea maghiară de patologi, iar din 1991 până în 1995 a fost președintele Colegiului Profesional de Patologie. Activitatea sa de cercetare include 185 de disertații, 10 capitole de cărți și 3 cărți, dintre care cea mai importantă este Clinicile de patologie hepatică (40). Un expert de renume internațional în patologia ficatului experimental și uman a murit în 2019.

S-a născut în 1948 și a absolvit Universitatea de Medicină din Budapesta. Din 1973 a lucrat la I. Clinica de Medicină Internă din capitală, unde a participat la educație, formare continuă și lucrări de impuls hepatic. Pe lângă calificarea de doctor, a plecat în excursii de studiu în Statele Unite și Freiburg. Interesele sale de cercetare au inclus patogeneza bolilor hepatice cronice și a infecției cu virusul hepatitei C. A murit în 2019.

Mulțumiri

Îi sunt recunoscător domnului Douglas Arnott (EDMF Language Services, Budapesta) pentru corectura rezumatului în limba engleză și Józan Jolán pentru editarea textului.