În loc de distrugere, coexistența poate fi noul cuvânt de moda în oncologie

În ultimele șase decenii, medicina s-a apropiat de tumori cu intenția de distrugere. Cu toate acestea, există aproape întotdeauna celule tumorale care supraviețuiesc chiar și celei mai drastice terapii și, pentru a doua oară, reconstruiesc o tumoare mult mai dificil de atacat. Limitările strategiei tradiționale ridică posibilitatea ca cancerul să nu fie de fapt învins, ci să fie ținut sub control.

Strategiile tradiționale de tratament al cancerului se bazează pe premisa că pacientul beneficiază de distrugerea completă a tumorii și, în acest scop, tratamentele trebuie „să meargă la perete”. Operațiile de îndepărtare a tumorii se efectuează în spiritul radicalității chirurgicale, echilibrând delicat între îndepărtarea tumorii cât mai complet posibil și menținerea funcției țesuturilor înconjurătoare; iar atunci când planifică iradierea și medicația, încearcă să stabilească o intensitate terapeutică ridicată, care este doar tolerabilă pentru pacient. Ei fac toate acestea în speranța că până la sfârșitul procesului de tratament, tumoarea nu va rămâne un mesager. Dar experiența a arătat că aceasta este o întreprindere aproape imposibilă și chiar tratamentul agresiv în sine pare să contribuie activ la reapariția ulterioară a tumorii.

După șaizeci de ani, o schimbare de paradigmă în oncologie?

După șase decenii de încercări - desigur cu rezultate semnificative, dar cu eșecuri în ceea ce privește obiectivul final - unii cercetători și medici fac presiuni pentru o schimbare de paradigmă în oncologie. În opinia lor, în loc să se străduiască pentru un remediu complet pentru cancer, cancerul ar trebui transformat într-un fel de afecțiune cronică cu care se poate trăi de zeci de ani. Viitorul medicamentului împotriva cancerului poate să nu fie victoria finală asupra tumorilor, ci „îmblânzirea” tumorilor ca boală.

a trăi cu o tumoare ar trebui să fie același lucru cu un diabet bine întreținut.

Conform noii strategii, pentru ca tumorile să poată fi controlate pe termen lung, nu trebuie să le atacăm la fel de frontal precum am făcut până acum. Robert Gatenby, profesor de cercetare la Lee Moffitt Cancer Center din Florida, a dezvoltat un cadru teoretic remarcabil în ultimii ani pentru a pune bazele unui nou tratament „mai blând” al tumorilor. În calitate de purtător de cuvânt al unei școli care promovează eco-evoluția tumorilor, Gatenby vede tumorile ca fiind ecosisteme în care are loc un proces evolutiv bazat pe selecția darwiniană. Tumorile, ca o adevărată comunitate de viață, sunt eterogene: atât celulele tumorale, cât și microambientul pe care îl experimentează variază de la un loc la altul.

Se știe că tumorile se bazează pe modificări genetice și mutații, iar mutații noi și noi apar în mod constant pe parcursul evoluției tumorii. Prin urmare, diferențele dintre celulele tumorale pot fi explicate, cel puțin parțial, prin diferitele tipare mutaționale ale fiecărei subpopulații a tumorii. Cu toate acestea, celulele tumorale se pot schimba pentru a se adapta la mediul lor și provocările cu care se confruntă fără a fi nevoie să dobândească noi mutații: este suficient să re-reglați nivelul de expresie al proteinelor lor gata de codificare din genom.

Diversitate, detoxifiere și concurență - cele trei mari arme ale celulelor tumorale

Modelul de tratament al lui Gatenby se bazează pe trei ipoteze principale, toate fiind susținute de date experimentale convingătoare. În primul rând, se bazează pe ipoteza că celulele tumorale diferă în sensibilitatea lor la terapie chiar înainte de a începe tratamentul. Datorită eterogenității tumorilor menționate anterior, unele celule tumorale vor răspunde mai bine și altele mai puțin la tratamentul medicamentos.

A doua presupunere este că, după începerea tratamentului, celulele tumorale nu trebuie neapărat să dobândească noi mutații pentru a deveni mai rezistente, dar este suficient să se activeze căile metabolice detoxifiante care există în mod natural în celule. Acest lucru este important, deoarece prin implementarea instrumentelor lor preexistente, celulele sunt capabile să devină rezistente la terapie mult mai repede decât dacă ar fi trebuit să aștepte mutații „norocoase”. Generarea de mutații este în esență un proces aleatoriu și chiar dacă mutațiile de conferință de rezistență conferă un avantaj selectiv purtătorului lor, apariția de noi mutații și procesul de selecție presupun diviziuni de celule seriale. Metabolismul de detoxifiere „maxim”, pe de altă parte, nu necesită diviziune celulară, ci doar activarea genelor corespunzătoare.

În cele din urmă, Gatenby încorporează în model cea de-a treia ipoteză conform căreia subpopulațiile de celule tumorale, precum membrii unei comunități de viață naturală, concurează între ele în cadrul tumorii pentru habitat și nutrienți.

Pe baza acestor trei ipoteze de bază, se pot trage concluzii importante cu privire la dinamica internă a tumorilor. În timpul chimioterapiei, celulele tumorale rezistente la tratament au în mod evident un avantaj selectiv față de omologii lor susceptibili, adică, celulele rezistente sunt mai potrivite în prezența terapiei ca presiune de selecție externă - o mai bună reproducere - decât cele sensibile.

Nu este o surpriză până acum. Cu toate acestea, Gatenby atrage atenția asupra faptului cheie că

în absența chimioterapiei, fitnessul este exact opusul: celulele rezistente sunt mai puțin capabile să prolifereze decât cele care sunt susceptibile la tratament.

Motivul pentru aceasta se găsește în mecanismul de rezistență.

Pompe versatile - celule tumorale încăpățânate

Cel mai frecvent truc dintre celulele tumorale pentru a contracara efectele agenților chimioterapeutici este cantitățile mari de așa-numite pun pe suprafața lor o pompă de rezistență la mai multe medicamente. Pompele cu rezistență la multe medicamente sunt proteine care, atunci când sunt încorporate în membrana celulară, protejează vigilent împotriva moleculelor străine care încearcă să intre din exterior și, dacă sunt găsite, sunt expulzate înainte de a putea pătrunde în interiorul celulei. Numele pompelor sugerează că acestea sunt capabile să detecteze și să elimine o serie de compuși celulari străini fără legătură chimică, făcând celula rezistentă la nenumărate medicamente potențiale.

Cu toate acestea, această protecție nu este, desigur, gratuită: celula plătește pentru munca pompelor în valută de energie tare. S-a demonstrat că celulele tumorale pot dedica până la o treime din producția lor totală de energie pompelor de funcționare. Acest cost uriaș se plătește - aducând un avantaj selectiv în cursa aptitudinilor - dacă pompele au ceva de apărat. Cu toate acestea, în „timp de pace”, adică în absența chimioterapiei, celulele fără pompe dedică toată energia pe care concurenții lor rezistenți o dedică alimentării pompelor propriei creșteri și proliferări. Și pentru că subpopulațiile rezistente și sensibile concurează pentru aceleași resurse limitate, în absența tratamentului, celulele rezistente care își irosesc energia în mod inutil sunt în afara luptei.

Efectele adverse ale chimioterapiei intensive

Astfel, modelul prezice că, în absența unui medicament, celulele tumorale sensibile la tratament vor reprima și controla subpopulațiile rezistente la tratament prin concurență. Chimioterapia intensivă, pe de altă parte, se apropie de doza maximă tolerată, supără radical echilibrul puterii și supără status quo-ul pre-terapiei. În astfel de circumstanțe,

când celulele sensibile la tratament mor în masă, subpopulațiile rezistente anterior încep să se extindă exploziv.

Ecologia este conștientă de acest fenomen, cunoscut sub numele de „eliberare competitivă”, și este uneori conștientă de consecințele sale catastrofale. Ce se întâmplă dacă un erbicid nou introdus ucide doar unele dintre speciile de buruieni concurente în mod natural? Ceilalți, eliberați de inhibiția competitivă, inundă întregul habitat și nu se mai pot apăra împotriva lor cu același erbicid. Un proces foarte similar are loc în intestinele noastre în timpul unui curs consistent de antibiotice: medicamentul decimează bacteriile intestinale care sunt sensibile la acesta, în mare parte inofensive, și deschide calea pentru agenții patogeni mult mai neplăcuti pe care concurența le-a ținut sub control. Și dacă acestea din urmă se înmulțesc și provoacă boli, trebuie să luăm un antibiotic complet diferit de pe raft împotriva lor - în timp ce avem încă de ales.

Gatenby concluzionează că chimioterapia drastică, cu doză intensivă, cu excepția cazului în care reușește să prăbușească cumva celulele rezistente, nu este pur și simplu sortită eșecului, ci taie în mod specific arborele de sub sine. Oferind un avantaj selectiv celulelor rezistente și uciderea concurenților lor naturali, produce o „echipă de convulsii” de celule rezistente la terapie, care uneori regenerează tumora luni, dar nu mai mult de câțiva ani, după oprirea tratamentului. Și amintiți-vă: această tumoare recurentă nu mai este sensibilă la tratamentul folosit înainte.

„Cazierul judiciar” al chimioterapiei intensive este de fapt și mai lung: știm despre alte efecte secundare care nu încetinesc, ci promovează mai degrabă progresia tumorii. Măduva osoasă este rapidă în ea

Chimioterapia drastică, intensivă în doză, cu excepția cazului în care reușește să prăbușească cumva celulele rezistente, nu este pur și simplu sortită eșecului, ci taie în mod specific arborele de sub sine.

datorită diviziunii celulare, este una dintre principalele victime ale efectelor secundare ale agenților chimioterapeutici și, din moment ce acest țesut este responsabil pentru reaprovizionarea celulelor albe din sânge în sistemul imunitar, deteriorarea acestuia duce la o scădere a apărării imune. Cu toate acestea, sistemul imunitar are un rol important de jucat în limitarea creșterii tumorilor, astfel încât afectarea competenței imune nu este o veste bună pentru un organism care luptă împotriva cancerului. De asemenea, ar trebui să ne amintim că tumorile nu constau pur din celule tumorale, ci o „schelă” de țesut conjunctiv și vase de sânge - așa-numitul sunt organizate în jurul stromei și celulele lor sunt invadate de celule imune. Agenții chimioterapeutici scutesc, de asemenea, aceste ingrediente non-maligne: perturbă structura vaselor de sânge, care își pierde permeabilitatea normală și ucide celulele albe din sânge care luptă local împotriva tumorii. Vasele de sânge structurate anormal oferă un aport de sânge deficitar, iar lipsa de oxigen mobilizează mecanisme în celulele tumorale care promovează ieșirea lor din structura țesutului, adică metastaza. În plus, vasele de sânge rele nu livrează efectiv medicamentul în sine către celulele tumorale, astfel încât, în timp ce o parte sănătoasă a corpului suferă de efecte secundare, interiorul tumorii se bucură de o protecție relativă.

Terapie tumorală cu mâini înmănușate

Deci, care ar fi alternativa? Gatenby - atingând oricum o tradiție de zeci de ani în medicina tumorală - sugerează o formă mult mai ușoară de chimioterapie. O terapie adaptivă care utilizează doze mari numai până când oprește creșterea exponențială a tumorii și apoi ajustează doza monitorizând în mod constant dimensiunea tumorii, astfel încât să nu supere echilibrul sensibil între populațiile de celule sensibile la tratament și populațiile refractare. Astfel, în loc să caute eradicarea completă a tumorii, intenționează în mod explicit să păstreze fracția de celule tumorale care răspunde la terapie, pe care o acționează ca un „inamic intern” pentru populația de celule rezistente potențial periculoase. În plus, intensitatea dozei mai mici utilizate nu amenință integritatea stromei, astfel încât vasculatura stabilă a tumorii și celulele imune care invadează tumora pot fi utilizate în beneficiul terapiei.

Gatenby și echipa sa au pus în practică recent această teorie promițătoare. Studiul lor, care folosește un model animal pentru a demonstra că terapia adaptivă ține tumora sub control mult mai mult decât chimioterapia tradițională cu doze mari, a fost publicat în numărul din februarie 2016 al Science Translational Medicine. După obținerea controlului tumoral inițial - ruperea creșterii exponențiale - au fost încercate două modificări ale dozei reduse ale terapiei convenționale la șoarecii inoculați cu celule tumorale mamare umane. În prima variantă, frecvența administrării nu a fost modificată, dar doza a fost redusă în funcție de modul în care tumora a răspuns la tratament. În a doua variantă, ca răspuns la contracția tumorii, doza utilizată pentru fiecare tratament nu a fost redusă, dar numărul tratamentelor a fost redus. Grupul de control a primit chimioterapie convențională cu o durată fixă, la o doză uniformă ridicată și cu o frecvență neschimbată.

În grupul de chimioterapie standard, dimensiunea tumorii a scăzut inițial rapid, dar la sfârșitul perioadei de dozare desemnate, în absența unui tratament suplimentar, a reluat creșterea aproape imediat și a crescut cu o rată crescândă în perioada de urmărire de aproximativ două luni. . În schimb, în primul grup de terapii adaptive, în care tratamentul a fost continuat la doze mici, adaptate la dimensiunea tumorii, nu numai că creșterea tumorii nu a repornit, dar în 6 din 7 cazuri tumora s-a micșorat sub limita de dimensiune care trebuie tratată, întreruperea. Mai important, aceste tumori tratate adaptiv au rămas stabil mici chiar și după întreruperea tratamentului, sugerând că au devenit autocontrolate ca urmare a tratamentului. Rezultatele celui de-al doilea grup adaptiv, care a omis ocaziile de tratament, au fost mai puțin convingătoare.

Într-un comentariu la articolul din același număr al revistei, Giannoula Klement, oncolog pediatru la Clinica Universității Tufts din Boston, salută cu entuziasm noua abordare terapeutică, adăugând:

atâta timp cât nu respectăm legile eco-evolutive ale creșterii tumorilor, vom continua să jucăm doar jocuri cu șoareci și pisici cu cancer.

Să trăiești cu cancer - chiar și de zeci de ani

Klement subliniază că coexistența stabilă cu tumorile nu este o posibilitate pur teoretică, ci un fenomen existent și cunoscut de multă vreme. Se constată că femeile tinere și de vârstă mijlocie disecate din alte motive au o incidență surprinzător de mare de tumori mamare maligne care nu au produs simptome clinice în viața pacienților. În mod similar, în timp ce mai mult de 40% dintre bărbații cu vârsta peste 60 de ani au leziuni maligne de prostată verificabile histologic, incidența cancerului de prostată care rupe orizontul clinic este de doar 1%. Toate acestea sugerează că tumorile au adesea un fel de dinamică de autoreglare fără intervenție externă și că un tratament precoce aplicat cu imprudență poate deranja acest echilibru intern. Această recunoaștere se reflectă în așa-numita utilizare a cazurilor mai puțin agresive de cancer de prostată. strategie de așteptare atentă: în acest caz, medicul monitorizează îndeaproape dimensiunea tumorii și intervine doar dacă începe să crească perceptibil.

Ajutor de la un cercetător puternic

Aspirațiilor mai largi ale lui Gatenby li se alătură oamenii de știință maghiari: o echipă de cercetători maghiari încearcă să transforme vulnerabilitatea celulelor tumorale rezistente la chimioterapie într-un mod ușor diferit de a se vindeca. Gergely Szakács, șeful Grupului Momentum de la Centrul de Cercetări în Științe ale Naturii al Academiei Maghiare de Științe, a întâlnit molecule cu comportament specific în timpul studiilor sale de doctorat din Statele Unite, pe care le-a numit compuși selectivi MDR. În mod paradoxal, acești compuși atacă celulele tumorale care, prin pompele lor de rezistență multidrog (MDR) menționate mai sus, sunt insensibile la majoritatea agenților chimioterapeutici.

La întoarcerea sa din SUA, Chef a continuat să studieze intens compușii MDR-selectivi și a ajuns la concluzia că aceștia și-au exercitat efectele dăunătoare celulelor tocmai prin funcționarea pompelor - deși cum, nu a fost elucidat până în prezent. În orice caz, utilizarea terapeutică a acestor compuși ar putea multiplica puterea strategiei lui Gatenby: menținerea pompelor în prezența lor ar fi dăunătoare nu numai indirect celulelor tumorale datorită necesităților lor ridicate de energie, ci și daunelor directe pe care le au compușii selectivi MDR. cauzează pomparea celulelor.

„Rezultatele noastre, susținute de programul de excelență al UE, cererea ERC, au arătat clar că celulele canceroase rezistente la tratament pot fi atacate selectiv cu compușii pe care i-am descoperit și testat”, conchide Szakács. - La Institutul de Enzimologie al Centrului de Științe ale Naturii al Academiei Maghiare de Științe, am brevetat molecule candidate la medicamente care vizează călcâiul lui Ahile al celor mai dificil de ucis celule canceroase. În conformitate cu principiul terapiei adaptive, scopul nostru este de a regla fin protocolul terapeutic. Metoda funcționează excelent în vasul de cultură celulară; în prezent lucrăm la adaptarea unui model animal special pentru a studia evoluția, histologia și răspunsul la terapia tumorilor care se dezvoltă spontan. ”